La 100 de ani de la descoperirea vaccinului împotriva tuberculozei, România e pe podiumul UE la incidența bolii la copii

Albert Calmette și Camille Guérin au înregistrat primul succes în imunizarea împotriva tuberculozei în 1906, când au creat vaccinul BCG. Acesta a fost folosit pentru prima dată la oameni în anul 1921 în Franța. România e a doua țară care l-a folosit, dar, între timp, a pierdut lupta cu boala.

În vara anului 1921, într-o zi de 18 iulie, într-un spital din Paris, se întâmpla o premieră medicală mondială, precedată, însă, de o tragedie de familie. Unui sugar i s-a inoculat pentru prima dată o doză de vaccin viu atenuat, care conținea un bacil tuberculos bovin (Mycobacterium bovis). Medicii nu au putut face nimic pentru mama sa, care murise cu doar câteva ore mai devreme, din cauza unei infecții cu Mycobacterium tuberculosis (Mtb).Micobacteria responsabilă, cel mai adesea, pentru apariția tuberculozei la oameni, sciencedirect.com

Bunica copilului, care avea grijă de el, avea și ea tuberculoză. În încercarea de a proteja nou-născutul de boală, medicii i-au administrat o doză orală din ceea ce, ulterior, a fost numit vaccinul Bacille Calmette-Guérin (BCG), după numele savanților Albert Calmette și Camille Guérin, „Albert Calmette (1863-1933) and Camille Guérin (1872-1961): the C and G of BCG vaccine”, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov care l-au descoperit și brevetat. 

Savanții Camille Guérin și Albert Calmette, inventatorii vaccinului BCG împotriva tuberculozei. Foto: Wellcome Collection/Getty Images

Un vaccin bun, dar nu perfect

În prezent, la un secol distanță, mai mult de 100 de milioane de nou-născuți primesc vaccinul BCG în fiecare an, de obicei, în primele patru zile după naștere.„Information sheet observed rate of vaccine reactions bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine”, cdn.who.int (PDF)   

CITEȘTE ȘI: Cum s-au inventat vaccinurile moderne

Deși vaccinul salvează milioane de vieți anual, oferă, totuși, o protecție incompletă, iar tuberculoza rămâne principalul inamic de natură infecțioasă care provoacă decese de la nivel mondial.„Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2020 –2018 data”, ecdc.europa.eu Astfel, se estimează că, cel puțin în ultimii 200 de ani, este responsabilă pentru moartea a nu mai puțin de un miliard de oameni, dintre care 1,4 milioane doar în 2019.„Tuberculosis in Adults and Children”, ncbi.nlm.nih.gov 

Dar de ce nu oferă vaccinul suficientă protecție în fața infecției? Răspunsul stă în felul în care a fost creat și faptul că se folosește aceeași formulă veche de 100 de ani. Vaccinul BCG crează răspuns imun împotriva bacilului tuberculozei prin expunerea organismului la o variantă atenuată a bacilului bovin, înrudit cu cel uman. În teorie, celulele de memorie T, limfocite specializate în detectarea agenților patogeni, ar trebui să recunoască bacilul tuberculozei și să coordoneze apărarea organismului, dar unii specialiști nu sunt convinși că acest mecanism funcționează.„Beyond memory T cells: mechanisms of protective immunity to tuberculosis infection”, wiley.com În practică, s-a observat că protecția vaccinului BCG este bună la copii, în special împotriva unor forme grave ale bolii, precum tuberculoza miliară și a meningita tuberculozică, însă este mai redusă în ceea ce privește tuberculoza pulmonară. În plus, protecția scade în timp, apariția celei din urmă este posibilă, mai ales la adulți.

Un inamic tăcut și perfid

Sigur, și adversarul cu care are de luptat vaccinul nu este unul oarecare. Tuberculoza, cunoscută și sub numele de boala bacilului Koch, după numele savantului german Robert Koch, cel care a descris-o pentru prima dată în anul 1882,Detalii despre viața omului de știință, aici: wikipedia.org se transmite prin aer, când bolnavii tușesc, strănută sau elimină spută. Cel mai des, tuberculoza atacă plămânii, dar poate afecta și alte părți ale corpului – pleură, rinichi, peritoneu, piele, ochi și chiar oase. Una din zece infecții latente progresează ulterior în boala activă. Lăsată netratată, tuberculoza omoară peste 50% dintre persoanele afectate.„Tuberculosis kills more people than any other pathogenic illness”, economist.com

Tratamentul este anevoios și presupune administrarea mai multor antibiotice pentru o perioadă îndelungată de timp – minimum șase luni. Apoi, ineficiența antibioticelor constituie o problemă în creștere în cazul formei multirezistente (MDR-TB) și a altor forme grave, care pot lăsa sechele majore (tuberculoza miliară, meningo-encefalita etc.).

Singurele arme de luptă împotriva acestei infecții rămân un stil de viață echilibrat, grija pentru curățenie (de dorit, dar greu, spre imposibil de atins în multe zone de pe glob, unde sărăcia afectează profund sănătatea) și imunitatea căpătată cu ajutorul vaccinului. 

Imagine microscopică a bacilului Calmette–Guérin. Foto: Wikimedia Commons

Vaccinarea cu BCG, o soluție sigură de prevenție. Dar cât de eficientă?

Prima campanie de imunizare în masă împotriva tuberculozei a început în Polonia, în anul 1948. Apoi, din 1974, vaccinarea BCG a copiilor a fost inclusă în Programul Extins de Imunizare al OMS și, ca urmare, până în prezent, au fost vaccinaţi mai mult de trei miliarde de copii pe glob, cu o rată de aproximativ 100 de milioane de vaccinări anuale. 

Vaccinul pare a avea efecte benefice suplimentare. În primele lor studii privind vaccinarea BCG, Calmette și Guérin au observat că serul nu doar că protejează copiii împotriva deceselor prin TB, dar și că reduce mortalitatea generală a copiilor care nu suferă de această infecție. Ideea, ignorată în deceniile următoare, a fost reevaluată recent, iar în sprijinul ei au fost prezentate noi date epidemiologice. Astfel, în câteva ţări cu venituri reduse, studiile efectuate au evidenţiat faptul că vaccinarea BCG este corelată cu reducerea mortalităţii infantile generale.„Vaccinarea în tuberculoză: prezent și viitor”, revistemedicale.amaltea.ro (PDF)  

Reacțiile adverse severe sunt rare.„BCG (TB) vaccine side effects”, nhs.uk De multe ori apare roșeață, umflături și durere medie în zona injectării vaccinului, ca urmare a răspunsului sistemului imunitar. O mică ulcerație ar putea, de asemenea, să se formeze, rămânând acea cicatrice vizibilă chiar și după vindecare. Însă, spre deosebire de vaccinurile de generație nouă, BCG nu se poate folosi în condiții de siguranță în timpul sarcinii.

Principala problemă pe care o ridică BCG nu este siguranța, ci eficiența. Procentele de protecție variază considerabil – de la 0 la 80% –, iar aceasta durează între zece și douăzeci de ani. Vaccinul previne infectarea a doar circa 20% dintre copiii care au primit serul, iar pentru cei infectați, în jumătate dintre cazuri va fi prevenită dezvoltarea bolii.„What Have We Learnt about BCG Vaccination in the Last 20 Years?”, ncbi.nlm.nih.gov 

În mod straniu, protecția oferită de vaccinul BCG adolescenților și adulților variază în funcție de zona geografică. Vaccinul are o eficacitate bună în Scandinavia și în alte localități cu latitudine mare, dar protecția este mai slabă la populațiile mai apropiate de Ecuator.„Variation in protection by BCG: implications of and for heterologous immunity”, sciencedirect.com 

Motivele pentru care se înregistrează date atât de discordante au fost discutate în cadrul unor grupuri de lucru ale OMS, dar nu s-a ajuns la o părere unanimă. Au fost invocate deficienţe ale tehnicilor de administrare, variantele genetice ale tulpinilor de vaccin, diferenţe genetice ale populaţiilor vaccinate sau expunerea la alte micobacterii (atipice). Niciuna dintre ipotezele emise nu a fost unanim acceptată.

Radiografie pulmonară (examen cu Raze X) a unei persoane bolnave de tuberculoză în stadiu avansat. Săgețile albe indică infecția în ambii plămâni. Săgețile negre arată cavitatea care s-a format. Foto: Wikimedia Commons.

O bacterie rezistentă

Conform Organizației Mondiale a Sănătății, se estimează că o treime din populaţia lumii este infectată cu Mycobacterium tuberculosis, iar 5-10% dintre cei afectați vor dezvolta o tuberculoză activă.„Tuberculosis”, who.int Riscul este considerabil mai mare în prezenţa anumitor factori care predispun la îmbolnăvire, în special infecţia cu HIV, dar și diabetul, insuficienţa renală, medicamentele imunosupresive, dependenţa de fumat și de alte substanţe. 

Potrivit celui mai recent raport al OMS, publicat în 2020 și citat mai sus, un total de 1,4 milioane de persoane au murit din cauza tuberculozei în 2019 (inclusiv 208.000 de persoane cu HIV). La nivel mondial, TB este una dintre primele zece cauze de deces. 

CITEȘTE ȘI: Infecția cu HIV – când virusul nu mai e detectat, rămâne teama

Se estimează că 10 milioane de persoane s-au îmbolnăvit de tuberculoză la nivel mondial în 2019. 87% dintre aceste noi cazuri au fost înregistrate în doar 30 de țări, iar două treimi din total sunt cazuri provenit din doar opt țări, în frunte cu India.

Mai mult, o formă mai dură a bolii, tuberculoza multirezistentă (MDR-TB) este o amenințare la adresa siguranței sănătății globale. Nu mai puțin de 206.030 de persoane au făcut, în acel an, tuberculoză rezistentă la mai multe medicamente.

O veste mai bună este că incidența TB scade cu circa 2% pe an, iar între 2015 și 2019 reducerea cumulată a fost de 9%. Însă acest lucru înseamnă mai puțin de jumătate din obiectivul propus de OMS prin strategia de eradicare a tuberculozei, adică 20% între 2015 și 2020,„The End TB Strategy” (PDF), who.int Organizația ar vrea să oprească epidemia de tuberculoză până în 2030.„WHO calls for urgent action to end TB”, un.org

7 iulie 1955 – elevele colegiului Kilmore din Londra așteaptă să-și primească doza de vaccin BCG în timpul unei vaccinări colective organizată de dr. M. Cogman, o victimă a poliomielitei. Foto: Edward Miller/Keystone/Getty Images

România nu-și protejează copiii împotriva TBC

În 1926, cu ajutorul medicului Ion Cantacuzino,Detalii, aici: wikipedia.org microbiolog, cunoscut ca fondator al școlii românești de imunologie și patologie experimentală și un înfocat susținător și organizator al campaniilor antiepidemice ale vremii, România a fost a doua țară din lume, după Franța, care a introdus vaccinul BCG. De atunci și până acum, acesta a fost singurul succes notabil al țării noastre în lupta cu eradicarea bolii. Deși vaccinul BCG este unul dintre cele incluse în schema obligatorie de vaccinare, numărul bolnavilor de tuberculoză este ridicat.

La fel ca în cazul campaniei de vaccinare anti-COVID 19, s-a pornit cu aplomb, apoi, recordurile negative s-a ținut lanț. Cu doar câțiva ani în urmă, în 2016, România ocupa un rușinos loc fruntaș la incidența TBC în rândul țărilor din Uniunea Europeană.„Analiză de situaţie ocazionată de celebrarea Zilei Mondiale de Luptă Împotriva Tuberculozei 24 martie 2019”, nsp.gov.ro (PDF)

În 2019, conform raportului OMS citat mai sus, cele mai multe infecții în rândul celor cu vârste cuprinse între 0-4 ani au fost raportate în Portugalia, România, Slovacia și Spania.

În schimb, în 2020 lucrurile au stat, aparent, mai bine. Potrivit datelor Programului Național de Prevenire, Supraveghere și Control al Tuberculozei, numărul românilor diagnosticați cu tuberculoză a scăzut cu 35% în anul pandemiei.„Programul Național de Prevenire, Supraveghere și Control al Tuberculozei (PNPSCT)”, marius-nasta.ro Însă, o cauză importantă a scăderii a fost teama persoanelor cu simptome respiratorii de a se adresa medicului, conform medicului pneumolog Beatrice Mahler, managerul Institutului de Pneumoftiziologie Marius Nasta din București.„Beatrice Mahler: Timpul trece în defavoarea pacientului cu tuberculoză”, hotnews.ro Nu sunt deci motive de bucurie, fiindcă nu este o scădere reală, ci o subdiagnosticare ce poate avea consecințe dramatice în următorii ani.

Colac peste pupăză, la începutul acestei luni, România se confrunta, la nivel național, cu o criză de vaccinuri împotriva tuberculozei și a hepatitei B, ambele incluse în schema obligatorie pentru copii. Între timp, Ministerul Sănătății pare să fi rezolvat problema, cumpărând, în urma sesizărilor din spațiul public, 406.000 de doze de vaccin BCG, care vor fi livrate către direcțiile de sănătate publică.„Informare privind vaccinul anti-tuberculoză BCG și vaccinul împotriva hepatitei de tip B”, ms.ro 

Ambalarea fiolelor vaccinului BCG anti-tuberculoză dezvoltat de Institutul Pasteur din Paris, Franța în 1931. Foto: FPG/Getty Images.

Pandemia de COVID-19, o piedică în calea aprobării altor vaccinuri anti-tuberculoză

Problema eficacității acestui vaccin vechi de 100 de ani a fost abordată de mai multe companii, care au încercat să dezvolte variante mai bune. Mai multe vaccinuri candidate împotriva tuberculozei se află, în prezent, în studii clinice.„Tuberculosis: The Forgotten Pandemic”, the-scientist.com Și, deși nici noile generații de vaccinuri nu vor putea împiedica infectarea, unele dau semne că ar putea opri progresia bolii deja instalate, ceea ce, în sine, este un rezultat cât se poate de îmbucurător. 

CITEȘTE ȘI: 7 boli care ar putea produce următoarea pandemie

Candidatul care pare să fie pe buzele tuturor este M72, un vaccin subunitar proteic dezvoltat de GlaxoSmithKline (GSK). Vaccinul include o fuziune a două proteine ​​din M. tuberculosis și un adjuvant, AS01, pe care GSK îl folosește în alte vaccinuri – cel împotriva herpesului zosterPoți citi prospectul, aici: ema.europa.eu și vaccinul-candidat anti-malarie. Deși vaccinul M72 nu arăta atât de promițător în testele efectuate pe animale, a redus incidența tuberculozei pulmonare cu 54% pe parcursul a trei ani, „într-un studiu recentPhase 2b Controlled Trial of M72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis”, nejm.org  care a implicat mai mult de 3.000 de adulți în Kenya, Africa de Sud și Zambia.  

Din nefericire, cel puțin deocamdată, dezvoltarea vaccinului împotriva tuberculozei bate pasul pe loc, pentru că un alt patogen a acaparat atenția științei. În acest timp, nouă dintre țările cu cele mai multe cazuri de tuberculoză au înregistrat o scădere drastică, variind de la 16 la 41%, în diagnosticul și tratamentul infecțiilor cu TBC în 2020, potrivit ONG-ului Stop TB Partnership.Detalii, aici: stoptb.org 

Organizația a estimat că primele 12 luni de COVID-19 au anulat 12 ani de progrese în lupta globală împotriva TBC. Numărul cazurilor și deceselor cauzate de tuberculoză va continua, probabil, să scadă în statisticile oficiale, dar adevărul este că această bacterie poate ajunge să ucidă mai mulți oameni decât COVID-19, pentru că persoanele nediagnosticate nu vor fi tratate.

De aceea, un vaccin nou, îmbunătățit, care să oprească din evoluție tuberculoza latentă sau, mai mult, să o elimine, poate hotărî soarta strategiilor globale de combatere a flagelului. 

Chiar dacă pandemia a împiedicat, temporar, dezvoltarea unui nou vaccin, există speranța că mobilizarea globală în cursa pentru descoperirea vaccinurilor anti-COVID, care s-a dovedit a fi una reușită, se va prelungi și în găsirea unui nou vaccin antit-tuberculoză. E-adevărat, COVID-19 este o țintă mai ușoară pentru un vaccin, în timp ce tuberculoza este mult mai complexă. Unii cercetători sugerează că dezvoltarea unui vaccin bazat pe ARN mesager, care are efecte puternice stimulatoare asupra sistemului imunitar, ar putea fi folosită și în cazul tuberculozei.„Where are the RNA vaccines for TB?”, tandfonline.com 

Oricare ar fi răspunsul, oamenii de știință sunt hotărâți să-l găsească, pentru că, la 100 de ani de la inventarea unuia dintre primele vaccinuri care au devenit un succes global, lumea are nevoie urgentă de un vaccin mai bun pentru tuberculoză.