Nobel 2024. MicroARN, molecula care, de la viermi la oameni, e esențială pentru funcționarea corectă a genelor15 min read

Nobelul pentru Medicină a fost acordat, anul acesta, pentru descoperirea unui mecanism fiziologic care reglează expresia genelor.

Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2024 a fost acordat cercetătorilor americani Victor Ambros și Gary Ruvkun, care în 1993 au descoperit prima moleculă de microARN, precum și mecanismul prin care aceasta reglează funcționarea genelor după ce ele sunt transcrise pentru a fi codate în proteine.//Scientific background: For the discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation”, nobelprize.org //

Deși, la o primă vedere, sună similar cu tema pentru a fost acordat Nobelul pentru Medicină anul trecut – decernat lui Drew Weisman și Katalin Kariko pentru cercetări care au stat la baza dezvoltării vaccinurilor cu ARN mesager –, subiectul este, în fapt, unul cu totul diferit. MicroARN-urile sunt molecule extrem de mici care se leagă de ARN-ul mesager și, atunci când este necesar, pot opri rolul pe care acesta îl joacă în crearea proteinelor.

CITEȘTE ȘI: Sci-Memo: Vaccinurile cu ARN mesager, cele mai scurte impulsuri luminoase și nanocristalele din QLED-uri, premiate cu Nobel

Este un mecanism prin care organismele complexe, inclusiv oamenii, se apără în fața multor probleme care apar în expresia genelor sau în procesele de transcriere ale acestora, fără de care ar crește semnificativ riscul de a dezvolta o gamă largă de condiții medicale. Și era complet necunoscut până acum 30 de ani.

Cum a fost descoperit microARN-ul?

La sfârșitul anilor 1980, Victor Ambros și Gary Ruvkun erau studenți post-doctorali în laboratorul lui Robert Horvitz, și acesta laureat cu Premiul Nobel pentru Medicină, în 2002.// Detalii pe nobelprize.org // Ei studiau un organism aparent banal, Caenorhabditis elegans (C. Elegans), un vierme cilindric cu lungime de doar un milimetru, dar care are o structură celulară regăsită și în animale mult mai complexe.

Cei doi cercetători studiau genele care controlează ritmul de dezvoltare al diverselor tipuri de celule din C. elegans. Așa au observat că genele lin-4 și lin-14 executau defectuos acest rol, deoarece activau cu întârziere diversele stadii de dezvoltare celulară. Ei au observat că lin-4 pare să blocheze activarea lui lin-14, însă mecanismul prin care se întâmpla acest lucru era necunoscut.

Ambros a analizat gena lin-4 și a observat că aceasta produce o moleculă de ARN necodantă și neobișnuit de scurtă. În paralel, Ruvkun a descoperit că funcționarea lui lin-14 este reglată după ce ARN-ul mesager din organism transcria instrucțiunile acesteia. Prin compararea celor două observații, ei au ajuns la concluzia că ARN-ul produs de lin-4 – primul microARN identificat vreodată – se lega de ARN-ul mesager produs de lin-14 și, apoi, oprea traducerea informației pe care aceasta o conține către ribozomi.

Totuși, descoperirea din 1993, publicată în jurnalul Cell,// „The C . elegans Heterochronic Gene lin-4 Encodes Small RNAs nwith Antisense Complementarity to &II-14”, cell.com // nu a stârnit cine știe ce reacții în lumea științifică. Pentru că a fost descoperită la un organism relativ simplu, s-a crezut că miARN-urile sunt doar o particularitate a nematodelor ca C. elegans, fără relevanță pentru mamifere sau oameni.

Percepția asta avea să se schimbe în 2000, când Ruvkun a descoperit un al doilea miARN, de data aceasta codat de gena let-7, //„The lin-41 RBCC Gene Acts in the C. elegans Heterochronic Pathway between the let-7 Regulatory RNA and the LIN-29 Transcription Factor”, cell.com // care este foarte răspândită în organisme complexe, inclusiv la oameni. Interesul științific față de subiect a crescut semnificativ în urma acestei descoperiri, iar de atunci au fost identificate peste o mie de gene care produc microARN-uri numai la oameni – dar, mai important, faptul că procesul de reglare prin miARN este prezent universal la toate organismele multicelulare.

Ce este microARN-ul și cum funcționează?

Acidul ribonucleic, sau ARN-ul, este una dintre cheile vieții biologice: fără el, informațiile stocate în ADN nu ar avea vreun un efect. ARN-ul mesager, despre care ai auzit atât de multe în contextul vaccinurilor anti-COVID, este o moleculă care transcrie secțiuni specifice din ADN – practic, un set de instrucțiuni genetice – și îl transportă din nucleul celulei în citoplasma acesteia. Acolo, aceste instrucțiuni sunt folosite de către „fabricile moleculare”, ribozomii, pentru a lega aminoacizi sub forma proteinelor vitale pentru funcționarea celulei.

Însă există și alte forme de ARN implicate în acest proces. În fapt, cel mai răspândit tip de ARN este ARN-ul ribozomal, //„Biochemistry, RNA Structure”, nih.gov // componenta principală a ribozomilor, care decodează ARN-ul mesager și ajută la formarea legăturilor între aminoacizi. În același timp, ARN-ul de transfer selectează aminoacizii și asigură transferul acestora către ribozomi.

MicroARN-ul (miARN), o moleculă de ARN foarte mică (cu o secvență genetică de între 21 și 25 de nucleotide) care se poate lega de ARN-ul mesager, nu ajută la construcția proteinelor. Însă joacă un alt rol, chiar mai important: poate stopa acest proces.

În general, reglarea expresiei genelor – care trebuie să fie extrem de precisă, la nivelul fiecărui tip de celule, pentru a crea doar proteinele necesare funcționării acesteia – este efectuată de factorii de reglare ai transcripției. Acestea sunt proteine care se leagă de secvențe specifice din ADN și activează sau inactivează genele necesare celulei. Dar, odată, ce informația a fost transcrisă în ARN-ul mesager, ei nu mai pot acționa asupra procesului de creare al proteinelor.

MiARN-ul, în schimb, este un factor de reglare post-transcripție. Ea se leagă de ARN-ul mesager deja transcris, pe care îl poate distruge sau căruia îi poate bloca, parțial sau total, abilitatea de traduce informația stocată pentru ribozomi.

Astfel, prin blocarea creării proteinelor, un singur tip de miARN poate regla chiar și expresia mai multor gene. Și inversul este valabil, anumite gene sunt reglate de mai multe microARN-uri diferite.

OK, dar la ce ajută asta? Ei bine, nu întotdeauna procesul de transcriere al genelor funcționează așa cum trebuie. Fie din cauza unor mutații ale genei în cauză, sau a unor alte gene care afectează funcționarea acestora, sau pur și simplu din cauza unor erori de transcriere, informația transcrisă de ARN-ul mesager poate avea tot felul de efecte nedorite, precum producerea în exces a anumitor proteine, cu efecte nocive asupra celulei. De exemplu, anumite proteine sunt necesare pentru a provoca moartea celulelor avariate, înainte ca acestea să se multiplice în organism. Însă producția lor excesivă duce și la moartea celulelor sănătoase, un mecanism des întâlnit în boli neurodegenerative.//„Apoptosis”, clevelandclinic.org //

Așa că miARN-ul este practic o „frână de mână” care poate evita producerea unor astfel neregularități, chiar și după transcrierea lor în instrucțiuni genetice, dar înainte ca ele să poată afecta producția de proteine.

S-a dovedit, de exemplu, că miARN-ul poate opri producția unor proteine care ajută la creșterea celulară excesivă – adică previne apariția tumorilor. Ceea ce se poate observa, cel mai bine, în sindromul genetic rar DICER1: enzima cu același nume joacă un rol crucial în crearea și funcționarea corectă a multor tipuri de miARN. Atunci când există mutații genetice rare care opresc sau limitează producerea acestei enzime, crește semnificativ rioscul de apariție al tumorilor în multe organe, încă din copilărie.

Un subiect în continuă dezvoltare

Chiar dacă au trecut mai mult de trei decenii de la descoperirea microARN-ului, cunoașterea științifică a subiectului este încă limitată. De altfel, membrii Comitetului Nobel au și precizat, în cadrul conferinței de anunțare a premiului, că acesta este acordat anul acesta mai degrabă pentru partea de fiziologie, decât pentru cea de transpunere în medicina clinică.

Cele mai multe lucruri care se știu microARN, până în prezent, se leagă mai degrabă despre ce se întâmplă atunci când molecula nu funcționează cum trebuie. Ceea ce e deja rar – secvența genetică scurtă a miARN-ului o face mai puțin predispusă la mutații. Însă, când are loc, mutațiile au fost asociate cu condiții care provoacă pierderea progresivă a auzului, afecțiuni la nivelul ochilor sau probleme cu dezvoltarea oaselor.

De la asta până la dezvoltarea unor terapii care să folosească aceste informații sunt pași mulți de făcuți, iar cercetările sunt într-o fază incipientă.  Nu există terapii care să foloseacă miARN-ul, dar asta nu înseamnă că nu va avea o influență majoră în viitor. Mai multe soluții de diagnosticare și tratament bazate pe micile molecule, pentru cancer, boli cardiovasculare sau condiții neurodegenerative, sunt cercetate, în prezent, în laboaratoare din toată lumea.//Therapeutic advances of miRNAs: A preclinical and clinical update”, sciencedirect.com //