Cum descoperi un medicament nou în 2023? 

Inovația în medicina e ajutată de noile tehnologii: de la big data la inteligența artificială și bioimprimarea 3D.

Descoperirea de noi medicamente a devenit mai sistematică, odată cu accesul la mai multe date și la inteligența artificială. Este părerea lui Jill Robertson, director executiv la MSD Research Laboratories, în Londra, care se ocupă în special de cercetări legate de neuroștiință. 

„Poate că acum câțiva ani aveai oameni de știință care citeau lucrări și spuneau că asta e o țintă bună, apoi creau un program pentru acel compus”, spune Richardson. „Acum totul e mai sistematic, datorită big data și utilizării inteligenței artificiale.”

Am vorbit cu Jill Robertson la Dublin, la un eveniment organizat de MSD,Compania americană Merck operează sub numele MSD (Merck Sharp & Dohme) în afara SUA și Canada, msd.com o companie care produce medicamente și vaccinuri inovatoare – printre care Keytruda, un medicament anticancer, Januvia, un medicament pentru diabet, și Gardasil, un vaccin anti-HPV –, dar și produse pentru tratament veterinar, și investește foarte mult în cercetarea de noi compuși chimici cu potențial de a deveni tratamente revoluționare.  

Cum găsești noi medicamente?

Descoperirea de noi medicamente începe însă cu identificarea unei ținte biologice. Aceasta poate fi o proteină, o genă, un fragment de ARN, la care un compus medicamentos se poate conecta și produce o modificare fiziologică. Richardson spune că această țintă trebuie să fie controlabilă (în limba engleză, termenul e tractable„Approaches to target tractability assessment – a practical perspective”, ncbi.nlm.nih.gov). Cu alte cuvinte, dacă ținta poate fi ușor accesată sau modificată prin mijloace chimice sau biologice, acest lucru face posibilă crearea unor medicamente sau tratamente care să interacționeze cu acea țintă.

Odată stabilită ținta, urmează căutarea unor modalities, adică căutarea prin baze de date după diferite tipuri de molecule sau agenți terapeutici care pot fi folosiți pentru a atinge ținta biologică, cum ar fi molecule mici, anticorpi, peptide ciclice etc.

În ultimele decenii, datorită evoluțiilor geneticii, în mod special, s-a trecut de la căutarea de molecule simple la unele mai complexe. Mai întâi, cu foarte mare succes, însă, acum, spun cei de la MSD, procentul de răspunsuri pozitive s-a stabilizat, pentru ambele tipuri de molecule, la undeva sub 20%. 

Și modul în care sunt testați compușii evoluează. De la cutii Petri se trece acum la bioprintarea 3D,„3D Printing of Pharmaceutical Application: Drug Screening and Drug Delivery”, ncbi.nlm.nih.gov adică imprimarea unor celule (de exemplu, neuroni) în structuri tridimensionale. Acest lucru are  avantajul creării unor structuri mai complexe, care imită mai bine mediul in vivo (din corp). În plus, într-un viitor în care testarea pe animale ar putea fi limitată (sau chiar s-ar putea renunța definitiv la eaAgenția Americană pentru Medicamente și Alimente (FDA) a eliminat obligativitatea testelor animale la finalul lui 2022, npr.org, iar Europa lucrează activa la acest lucru, europarl.europa.eu), printarea 3D a țesuturilor biologice ar putea deveni chiar standardul de aur al descoperirii de noi compuși farmacologici.

Odată identificată ținta, „ai nevoie de un test farmacologic pentru a căuta în biblioteci de compuși”, explică Jill Richardson. Aici intervin noi metode bazate pe AI și big data. Apoi, „trebuie să ai o perspectivă clară către faza clinică, [să stabilești dacă] există biomarkeri pe care-i poți folosi pentru a demonstra că medicamentul a atins ținta și a generat un efect biologic”. 

După ce au fost identificați compușii, urmează optimizarea acestora. „Dacă găsești o moleculă care generează un efect biologic, faci un test farmacologic și încerci apoi să o optimizezi”, spune Richardson. „Poți începe cu o potență scăzută, dau apoi schimbi diverși atomi pentru a i-o crește.” Trebuie văzut și dacă potențialul medicament „are o farmacocinetică bună, adică trebuie evaluat cum se schimbă medicamentul în corp, în modele animale. Poate că e potent, dar e eliminat rapid”. 

Sunt multe aspecte de luat în considerare pentru a obține o moleculă-candidat, spune Jill Richardson. Trebuie văzut dacă „are profilul corect, proprietățile fizico-chimice necesare, potența corectă, funcționează într-un test relevant pentru validarea țintei. Și, desigur, trebuie să faci studii pe animale, să demonstrezi că e eficient, dar și sigur. Generează compusul orice fel de efecte secundare? Apoi, trebuie să te asiguri că e brevetabil”.

Și nu doar brevetabil, ci și să nu coste exagerat de mult. Și așa medicamentele moderne sunt scumpe, pentru că dezvoltarea lor poate costa miliarde (2,3, conform unui studiu făcut recent de Deloitte„The Unbearable Cost of Drug Development: Deloitte Report Shows 15% Jump in R&D to $2.3 Billion”, genengnews.com). „Dacă găsești o moleculă care are nevoie de zece pași pentru sintetizare, poate fi foarte dificil [din punct de vedere al costurilor]”, explică Richardson. Spre exemplu, chiar în fabrica MSD din Dublin în care am făcut interviul, un singur pas din procesul de sintetizare a unei noi molecule – capturarea acesteia într-o rășină specială – costă câteva milioane de euro la fiecare utilizare.

Moleculele simple încă contează

Chiar dacă focusul s-a schimbat pe molecule mai complexe, în special anticorpi și peptide, moleculele simple rămân importante. Cu atât mai mult în domeniul neuroștiinței, în care s-a specializat Jill Robertson. Spre deosebire de alte domenii, aici „există bariera sânge-creier, care împiedică anumite substanțe să pătrundă”. În momentul de față, cele mai multe cercetări se concentrează pe Alzheimer, tot mai necesare în contextul unei populații tot mai îmbătrânite.

CITEȘTE ȘI: Moartea celulară, un eveniment esențial în ciclul vieții, dar care poate cauza boli grave

În acest domeniu sunt „anumite clase de ținte pentru medicamente, precum GPCR cu șapte transmembrane,  receptori tradiționali, canale ionice, enzime, care au fost vizate în ultimii ani în căutarea de noi compuși medicamentoși”, spune Richardson. Problema este însă de cantitate. Anticorpii ajung în creier în cantități mult mai mici decât moleculele simple. 

„Dacă e o țintă care se exprimă în sistemul nervos central și ai nevoie de o foarte mult [produs] pentru a ajunge acolo, e mai dificil”, continuă specialista. Din acest motiv „moleculele mici încă au o poziție foarte importantă în descoperirea de medicamente pentru neuroștiință. Dar cred că sunt mai multe abordări acum ca pe vremuri.”.

O reformă legislativă cu impact

În momentul de față, protecția legală pentru medicamentele noi este de 20 de ani de la momentul în care compania aplică pentru patent, atât în SUA, cât și în Europa. Însă, pentru că că aprobarea durează chiar și opt ani sau mai mult, protecția efectivă variază undeva între șapte și 12 ani, după care pe piață pot intra companiile producătoare de medicamente generice. Protecția de marcă continuă însă pe termen nedeterminat.

În Uniunea Europeană se lucrează în momentul de față la o reformă a legislației farmaceutice, „European Health Union: Commission proposes pharmaceuticals reform for more accessible, affordable and innovative medicines”, ec.europa.eu prima din ultimii 20 de ani, care ar putea introduce, printre altele, o perioadă efectivă clară de protecție a medicamentelor inovatoare. Reforma vine însă cu o atenționare : medicamentele respective trebuie să ajungă în cel mult doi ani pe toate piețele din UE, altfel perioada de protecție scade.

„Provocarea este să găsim metode prin care medicamentele să ajungă în toate cele 27 de state europene cât mai repede. Unul dintre motivele acestei reforme este că UE vrea să reducă inegalitățile dintre, să spunem, Germania și România”, spune David Earnshaw, vicepreședinte MSD. „Ca și noi, de altfel.” Însă Earnshaw este îngrijorat că, la nivel național, lucrurile nu se vor mișca la fel de repede și asta ar putea afecta protecția noilor medicamente. 

„Trebuie să găsim o balanță corectă”, spune el, insistând că nu toate reformele sunt pozitive pentru industrie, mai ales că reforma vizează „50 sau 60 de probleme diferite” în „350 de pagini de legislație”. 

Negocierile vor dura probabil doi ani. „Noi credem că va deveni lege la începutul lui 2027”, spune Earnshaw. „Dar între acum și atunci sunt alegerile europene de anul viitor, o perioadă de șase luni când nu se întâmplă nimic. Ținând cont de asta, credem că adevăratele negocieri vor avea loc în a doua parte a lui 2024 și în 2025.”