Tehnologiile care ar putea eradica orbirea: ochii bionici, celulele stem și CRISPR36 min read

Persoanele cu probleme majore de vedere sau care suferă de orbire totală au tot mai multe opțiuni de tratament. Acestea sunt însă prea scumpe sau prea experimentale.

Dintre condițiile medicale neletale, problemele de vedere au un impact major asupra calității vieții. Activitățile zilnice ale persoanelor afectate devin mult mai complicate. Iar situațiile cele mai grave, în care vederea este pierdută parțial sau total, sunt și cele mai dificil de tratat.

Sub umbrela termenilor de persoană nevăzătoare sau cu handicap vizual intră, de fapt, o gamă foarte largă de afecțiuni ale ochilor. Nu doar persoanele care și-au pierdut complet vederea sunt considerate nevăzătoare din punct de vedere legal. Categoria include și persoanele a căror vedere s-a deteriorat până în punctul în care le afectează în mod sever calitatea vieții. În România, tipul de handicap vizual„Funcţiile senzoriale | Ordin 707/2014”, lege5.ro este stabilit pe baza unor teste care evaluează acuitatea vizuală (cât de clar poți citi la diferite distanțe) la ambii ochi, cât de larg este câmpul vizual al pacientului și care este gradul de percepție a luminii.

Există un număr mare de cauze care pot provoca degradarea vederii. Mecanismul funcționare al ochilor este complex, iar deteriorarea unei singure componente poate duce la pierderi importante ale capacității vizuale. Multe dintre ele pot fi tratate sau prevenite cu diferite grade de succes. Afecțiunile corneei sau cataractele pot fi vindecate complet, glaucomul și retinopatia diabetică pot fi tratate eficient, dacă sunt diagnosticate din timp. În schimb, pentru aproximativ 10% dintre cazurile de deteriorare a vederii, nu există încă un tratament eficient disponibil la scară largă. „Treatable or preventable vision loss”, iapb.org

Un chirug american pregătind un transplant de cornee în Peru, 2018. Leon/NealGetty Images

De ce este retina un punct vulnerabil?

O bună parte din afecțiunile complexe și foarte greu reversibile apar la nivelul retinei. Retina conține celulele fotoreceptoare, care reacționează la lumină și procesează semnalele vizuale. Acestea sunt împărțite între celulele cu bastonașe (responsabile pentru vederea la nivele scăzute de luminozitate) și celulele cu conuri (care percep nivele de luminozitate ridicată). Ambele convertesc lumina care ajunge în retină în semnale electrochimice. Aceste semnale sunt filtrate printr-o rețea complexă de neuroni până ajung celulele ganglionare retiniene (RGC), neuroni ai căror axoni Proiecția care se extinde din corpul celular al unui neuron precum o coadă formează nervul optic. Prin intermediul acestuia, semnalele ajung în cortexul vizual, care le interpretează sub formă de imagini.

Doar că celulele fotoreceptoare nu se regenerează, iar pe măsură ce acestea, se pierde și acuitatea vizuală. Aceste celule pot fi afectate de boli precum degenerescența maculară,„Age-Related Macular Degeneration (AMD)”, hopkinsmedicine.org care distruge fotoreceptorii din partea ochiului care procesează vederea centrală (macula), sau de diverse, retinopatii care deteriorează vasele de sânge ale țesutului retinal sau epiteliul pigmentar retinian, un strat de la exteriorul retinei care se ocupă, printre altele, de „hrănirea” fotoreceptorilor cu nutrienți. Afecțiuni genetice rare pot să ducă și ele la distrugerea progresivă a celulelor fotoreceptoare.

Vestea încurajatoare este că posibile opțiuni de tratament sau gestionare a acestor situații au fost testate în ultimii ani, inclusiv pentru persoanele care și-au pierdut total sau aproape total vederea. Multe dintre aceste opțiuni sunt fie încă în studii clinice, fie încă foarte scumpe. Însă progresul general al domeniului determină specialiștii să preconizeze că orbirea ar putea fi prima afecțiune majoră vindecabilă în viitorul apropiat.„Why Blindness Will Be the First Disorder Cured by Futuristic Treatments”, leaps.org Tratamente futuriste, precum terapia genică, care sunt testate pentru multe afecțiuni, au primit în premieră autorizație de funcționare pentru tratarea bolilor oculare.

Vicepreședintele Second Sight Brian Mech purtând un dispozitiv Argus II. Getty Images

Ochii bionici sunt o realitate, dar au rezoluție mică

Poate cea mai science-fiction soluție, sistemele de „ochi bionici” nu au apărut chiar recent. Aceștia sunt cercetați de mai bine de trei decenii și testați pe oameni încă de la începutul mileniului. Primele astfel de sisteme, numite Argus I, au fost testate în studii clinice pe pacienți din Statele Unite între 2002 și 2004.„Electronic retinal implants and artificial vision: journey and present”, nature.com

În ciuda numelui, însă, nu este vorba (încă) despre un implant care să ofere o imagine digitală de calitate înaltă, apropiată vederii naturale. Mai degrabă, tehnologia permite distingerea rudimentară a conturului obiectelor ale căror margini au un contrast ridicat, dar și a surselor de lumină.

Primul astfel de implant care a primit autorizație de folosire în SUA și Europa a fost Argus II,„The Argus-II Retinal Prosthesis Implantation; From the Global to Local Successful Experience”, frontiersin.org a doua iterație a ochiului bionic testat la începutul mileniului. Implantul constă din 60 de electrozi, atașați, împreună cu o antenă, la suprafața retinei. Pentru a funcționa, pacientul trebuie să poarte o pereche de ochelari speciali, dotată cu o cameră care filmează ce se întâmplă în fața lui.

Camera este legată prin fir de o unitate de procesare video, atașată de obicei la nivelul șoldului.  Aceasta reconstruiește cadrele în secvențe alb-negru de 60 de pixeli. Printr-un transmițător instalat pe ochelari, imaginile procesate sunt preluate de antena oculară și transmise electrozilor de pe retină.

În funcție de semnalul recepționat, electrozii stimulează celulele retinei pentru a produce fosfene – tulburări vizuale care dau creierului impresia captării luminii chiar și dacă aceasta nu este recepționată de retină (sunt acele „tiparele” alb-negru care apar atunci când îți freci ochii în timp ce sunt închiși). Fosfenele ar trebui să recreeze în cortexul vizual imaginile trecute prin procesorul vizual.

Rezultatul este departe de vederea standard. Rezoluția de 60 de pixeli a implantului e departe de un sistem ocular sănătos, cu milioane de celule fotoreceptoare. Iar beneficiul nu este instant, ci vine după câteva luni în care pacienții trebuie să-și „antreneze” creierul cu ajutorul unor terapeuți vizuali pentru a descifra fosfenele așa cum sunt ele create de către implant. În plus, nu poate fi simulată mișcarea ochilor, așa că pacienții vor trebuie să-și întoarcă constant capul pentru a-și „muta” privirea.

Astfel de probleme au dus la rezultate mixte, de la pacienți care de-abia pot distinge formele obiectelor masive, până la unii care s-au adaptat atât de bine încât au putut desfășura activități precum trasul cu arcul sau schiatul neasistat. Per total, însă, implantul tot aduce o îmbunătățire a calității vieții celor care îl folosesc, iar o serie de alternative promițătoare se află în momentul de față în faza de testare.

Printre acestea sunt implanturile subretinale, care, după cum spune și numele, sunt amplasate mai aproape de locul normal al celulelor fotoreceptoare.Unul dintre ele este sistemul Prima al companiei franceze Pixium Vision, care crește numărul de pixeli la 378, poate fi implantat prin chirurgie minim invazivă și poate comunica direct prin infraroșu cu echipamentul de pe ochelari, fără a necesita instalarea unei antene adiționale pe retină.„Prima system”, pixiumvision.com

Compania germană Retina Implant a eliminat nevoia unei camere externe în sistemul propriu Alpha AMS„Assessment of the Electronic Retinal Implant Alpha AMS in Restoring Vision to Blind Patients with End-Stage Retinitis Pigmentosa”, researchgate.net și a creat un implant pe bază de fotodiode, semiconductori minusculi care convertesc lumina în semnale electrice și o transmit rețelei neuronale oculare. Pacienții pot observa astfel direct o parte din lumina naturală care ajunge la retină. Sistemul a fost aprobat în UE pentru tratarea retinitei pigmentare în 2016.

Amplasarea unui implant de tip ochi bionic subretinal, precum Alpha AMS. Getty Images

Pe viitor, însă, implanturile bionice ar putea patenta metode care să transmită informația direct în cortexul vizual. Asta ar deschide, practic, calea către un ochi prostetic high-tech, cu posibilități de redare a unei imagini mult mai detaliate și apropiată de cea reală. Dezvoltarea unei astfel de soluție nu pare prea îndepărtată.

De exemplu, în 2020, într-un experiment publicat în jurnalul Cell,Dynamic Stimulation of Visual Cortex Produces Form Vision in Sighted and Blind Humans”, cell.com o echipă de neurobiologi a implantat electrozi direct pe cortexul vizual al unor pacienți cu și fără probleme de vedere. Aceștia au fost folosiți ulterior pentru a proiecta diverse litere din alfabet. Persoanele din ambele grupuri au putut identifica majoritatea literelor atunci când electrozii au fost activați într-un ritm secvențial.

O soluție similară, cercetată de Second Sight, compania care a creat implantele Argus I și II, un implant ocular numit Orion, se află în momentul de față în studii clinice pe un număr restrâns de pacienți.„Second Sight Touts Cortical Prosthesis Study Results”, mpo-mag.com Implantul folosește un echipament similar celor Argus, cu o cameră montată pe ochelari, doar că ar transmite imaginile procesate direct pe electrozi instalați direct în cortexul vizual.

Este neclar dacă acest implant va fi dezvoltat până la capăt, pentru că Second Sight, care a avut probleme financiare destul de serioase în anul 2020, a fuzionat cu o altă companie farmaceutică. Noua companie, Nano Precision Medical a anunțat că se va concentra pe alte proiecte, și a nu a detaliat situația dezvoltării implantului Orion.

Povestea celor de la Second Sight,  pusă cap la cap de jurnaliștii de la IEEE Spectrum într-un articol din luna februarie,„Their Bionic Eyes Are Now Obsolete and Unsupported”, – IEEE.org arată și principalele dezavantaje ale unor astfel de implanturi: pacientul devine dependent de tehnologia și suportul oferit de compania producătoare. Atunci când a trecut prin perioada financiară grea din 2020, Second Sight a întrerupt complet suportul pentru Argus II, oprind actualizările de software care puteau îmbunătăți calitatea imaginii și concediind terapeuții specializați în antrenarea vizuală a pacienților. De atunci, au existat cazuri de pacienți ai căror implanturi Argus s-au defectat și care au rămas practic fără posibilitatea de a le înlocui sau repara. Cei ale căror implanturi încă funcționează sunt la un defect tehnic distanță de a-și pierde vederea din nou.

Iar Second Sight a avut probleme financiare în ciuda costurilor imense pe care pacienții l-au plătit pentru implanturi. Aparatul în sine costa 150.000 de dolari, dar costul total, cu operația și sesiunile de recuperare, putea ajunge și la 500.000 de dolari. Aproximativ 90% din persoanele cu deficiențe de vedere la nivel global au venituri mici sau trăiesc în sărăcie, „Inequality in Vision Loss”, iapb.org deci nu și-ar permite această soluție.

Celule stem proiectate pe un ecran de calculator. Spencer Platt /Getty Images

Celulele stem funcționează doar marginal în retină

Celulele stem sunt cercetate pentru multe afecțiuni datorită adaptabilității și a proprietăților regenerative. Teoretic, ele pot fi programate să se transforme în orice tip de celulă specializată, și se pot diviza pentru a se reproduce, ceea ce le face ideale pentru a înlocui celule pierdute.

Iar din moment ce problemele vizuale sunt, în multe cazuri, direct legate de deteriorarea celulelor de la nivelul retinei, există posibilitatea teoretică ca celulele stem să fie transformate celule fotosensibile care să fie ulterior transplantate.

În realitate, situația este mai complicată. Studii pe animale au arătat că doar o parte mică din neuronii care au fost crescuți din celule se integrează în mod corespunzător în circuitul neuronal complex al retinei.Four technologies that could transform the treatment of blindness, nature.com

În schimb, celule stem ar putea înlocui celulele care formează epiteliul pigmentar retinian (RPE), un strat aflat pe învelișul exterior al retinei care nu se conectează direct cu restul circuitului. Ele funcționează, mai degrabă, ca o barieră între retină și restul organismului, controlând schimbul de substanțe și aprovizionând celule fotoreceptoare cu nutrienți. Boli precum retinita pigmentară sau degenerescență maculară provoacă deteriorarea acestor celule, urmată apoi de pierderea progresivă celulelor fotoreceptoare.

În ultimii ani au avut loc teste clinice promițătoare, în care celule RPE crescute din culturi stem au fost transplantate în pacienți care și-au pierdut parțial vederea. În 2018, proiectul de cercetare britanic Cure Blindness a folosit metoda într-un studiu clinic„Phase 1 clinical study of an embryonic stem cell–derived retinal pigment epithelium patch in age-related macular degeneration”, nature.com/ pentru a încetini pierderea vederii pacienților care sufereau forme rare și comune de degenerescență maculară.

Anul trecut, compania farmaceutică Regenerative Patch Technologies a anunțat rezultate similare într-un studiu clinic de faza I/II efectuat pe persoane cu forme avansate ale condiției,Survival of an HLA-mismatched, bioengineered RPE implant in dry age-related macular degeneration”, cell.com reușind cel puțin să oprească progresia bolii în jumătate dintre pacienți. Astfel de rezultate vor trebui, însă, confirmate în studii clinice mai largi înainte ca terapiile cu celule stem să poată fi aprobate.

Genomica oferă deja soluții

Ochii bionici și celulele stem nu pot face prea multe pentru persoanele a căror deteriorare vizuală are cauze genetice mai rare. Un exemplu este amauroza congenitală Leber, „Leber Congenital Amaurosis”, rarediseases.org o boală foarte rară provocată de mutații la peste 18 gene care afectează funcții ale celulelor oculare. Amauroza Leber poate debuta în primii ani de viață, și poate duce la o pierdere parțială sau totală a vederii încă din copilărie.

Totuși, globul ocular este un candidat ideal pentru terapiile genice, incluzând editarea genetică. Virușii folosiți pentru a insera corecții genetice în celulele retinale nu pot să acceseze alte părți ale organismului, datorită barierei dintre sânge-retină, și nici sistemul imunitar nu va reacționa, în afara unor cazuri foarte rare, la viruși din sistemul ocular.

Terapia genică este deja folosită pentru a tratat una din formele amaurozei congenitale Leber, LCA 2. Aceasta provoacă mutații în gena RPE65, care duc la funcționarea eronată a celulelor RPE. Introducerea unei variante fără mutații a genei în retină a dus la o îmbunătățire marginală a acuității vizuale a pacienților la diverse nivele de iluminare, în testele clinice. Prin urmare, în 2017 ntru utilizarea clinică a terapiei a fost aprobată în Statele Unite„FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss”, fda.gov – a fost prima terapie genică autorizată pentru tratarea oamenilor.

O altă soluție ar putea fi folosirea tehnologiei de editare genetică CRISP/Cas9 pentru a corecta aceste mutații. Aceasta a fost testată deocamdată doar pe animale sau în laborator, însă rezultatele sunt promițătoare. Studii efectuate de cercetători din Italia și Statele Unite„In vivo Editing of the Human Mutant Rhodopsin Gene by Electroporation of Plasmid-based CRISPR/Cas9 in the Mouse Retina”, cell.com în ultimii ani au reușit să corecteze mutații responsabile pentru retinita pigmentară în cobai sau culturi celulare umane, în timp ce un studiu publicat în 2019 a demonstrat rezultate similare în gene care provoacă glaucomul.„CRISPR-Cas9–based treatment of myocilin-associated glaucoma”, pnas.org

Aplicații mai creative ale editării genetice ar putea face CRISPR util chiar și în regenerarea celulelor fotoreceptoare, precum arată un studiu efectuat de cercetători de la Universitatea din San Diego în 2017. Aceștia au reușit să editeze genele responsabile pentru crearea celulelor fotoreceptoare în cobai din celule cu bastonașe în celule conice, care sunt mai rezistente la deteriorarea provocată de retinita pigmentară.

Un chip rudimentar implantat în ochiul unui pacient care suferă de retinită pigmentară în 2001. Getty Images

Optogenetica, un hibrid bionic-natural

Una din problemele majore rămâne, însă, tratarea bolilor în care nivelul de degenerare al retinei este foarte avansat. În acel punct rămân prea puține celule fotoreceptoare ce pot fi reparate pentru a restabili un nivel de vedere măcar cvasi-funcțional.

Optogenetica,„Principles of Optogenetic Methods and Their Application to Cardiac Experimental Systems”, frontiersin.org o tehnologie medicală cercetată tot mai intens în ultimul deceniu ar putea să profite la maximum de celule rămase și chiar să facă altele sensibile la lumină. Metoda controlează activitatea celulelor, în special a celor neuronale, prin intermediul luminii. Celulele vizate sunt editate pentru a produce în membrana lor opsine, proteine sensibile la lumină, iar acestea pot fi activate, prin unde infraroșii sau alte metode, pentru a controla modul în care celulele răspund la diverși stimuli.

Astfel de proteine ar putea restabili o parte din sensibilitatea la lumină a fotoreceptorilor avariați sau ar putea induce această caracteristică în alte celule ale retinei. Dezavantajul metodei este că opsinele pot identifica doar anumite intensități ale luminii, de obicei cele ridicate, ceea ce ar crea probleme în condiții de luminozitate scăzută.

O soluție cercetată de compania franceză GenSight Biologics încearcă să rezolve această problemă combinând metoda cu o parte din aparatura folosită în sistemele de ochi bionici. Utilizatorii poartă ochelari cu o cameră video care înregistrează ce se află în fața lor. Diferența constă în prezența unui proiector care transmite imaginea direct în ochi, cu frecvență și intensitate modificată pentru a putea fi prinsă cât mai detaliat de către opsine. Un studiu clinic de fază I/II„GenSight Biologics Announces Positive Data Safety Monitoring Board Review of PIONEER Phase I/II Clinical Trial of GS030 as Optogenetic Treatment for Retinitis Pigmentosa”, gensight-biologics.com a arătat că metoda nu a avut efecte adverse asupra unor voluntari cu retinită pigmentară în stadiu avansat, iar un studiu de caz pe unul dintre aceștia a notat recuperarea parțială a funciilor vizuale în urma folosirii sistemului.„Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy”, nature.com

Cornee artificiale din celule de porc pot crește rata transplanturilor

Efortul pentru eradicarea problemelor grave de vedere nu va putea fi considerat complet fără a se oferi au acces mai larg la tratamente pentru condițiile deja tratabile.

Un exemplu sunt afecțiunile corneei, care pot duceși el la limitarea sau pierderea vederii,. În acest caz, soluție e: transplantul de cornee, una dintre cele comune operații de transplant din lume, cu rate de succes de între 90 și 98%.„ Outcomes of corneal transplantation in Europe: report by the European Cornea and Cell Transplantation Registry”, nih.gov

Cu toate acestea, rata la care se efectuează transplanturi ale corneei este departe de a acoperi cererea. O recenzie a statisticilor globale publicată în 2016 arată că doar o persoană din fiecare 70 care necesită operația în fiecare an o și efectuează.„Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking”, jamanetwork.com Problema principală este lipsa donatorilor. Un astfel de transplant necesită un donator care a decedat fără a avea probleme oculare sau boli infecțioase (în cazuri foarte rare, corneele pot fi recoltate și de la pacienți vii, de exemplu cei care suferă de tumori oculare care nu afectează corneea, dar necesită îndepărtarea globului ocular).

Un studiu publicat recent în Nature Biotechnology„Bioengineered corneal tissue for minimally invasive vision restoration in advanced keratoconus in two clinical cohorts”, nature.com propune o alternativă care ar putea fi produsă la scară largă. Autorii au dezvoltat un implant similar corneei umane din molecule de colagen recoltate din țesuturi de porci, pe care l-au folosit pe 20 de pacienți cu afecțiuni ale corneei din India și Iran, dintre care cei mai mulți sufereau de orbire totală. Nu doar că implanturile au restabilit acuratețea vizuală la un nivel acceptabil pentru activitățile zilnice, dar au restabilit toleranța acestora la lentile de contact și nu s-au observat efecte secundare pe parcursul a 24 de luni.

În plus, operația de inserare a implantului este una minim invazivă, poate fi efectuată și în afara centrelor medicale mari, iar corneele artificiale pot fi stocate până la doi ani, față de durata maximă de două săptămâni al uneia care provine de la un donator uman. Toate aceste elemente duc și la o scădere a costurilor  transplanturilor de cornee, ceea ce ar face metoda mai accesibilă în regiunile cu venituri medii scăzute și acces limitat la tratamente complexe.

Mai sunt multe alte terapii în curs de dezvoltare, nevoită să răspundă altor cauze ale pierderii vederii, precum leziunile cerebrale sau afecțiuni neurologice. Este dificil de prezis dacă vor apărea soluții în viitorul apropiat pentru toate aceste cauze, având în vedere patologiile destul de diferite cu care lucrează. Însă este clar orice reducere a cazurilor netratabile de la procentul actual de 10% ar reprezenta un avans imens pentru persoanele afectate, pentru care chiar și restabilirea unei viziuni rudimentare ar reprezenta o creștere importantă a calității vieții.