Getty Images

Ce sunt anticorpii monoclonali și ce perspective au ca tratament pentru COVID-19?23 min read

De Ionuț Preda 15.10.2020

Examinăm principalele informații despre cel mai discutat tratament anti-COVID-19 al ultimelor săptămâni.

Anticorpii monoclonali, terapie dovedită pentru anumite tipuri de cancere și luați serios în considerare ca posibil tratament pentru HIV, încep să fie priviți cu tot mai multă speranță și ca una dintre soluțiile pentru gestionarea crizei coronavirusului. Dar, la fel de bine, poate fi încă un caz în care hype-ul depășește cu mult bazele științifice. Până una alta, nu strică să trecem în revistă ce știm până în momentul de față despre noul tratament-minune.

CITEȘTE ȘI: Tratamentul pentru COVID-19. Situația la zi. 

Ce sunt anticorpii monoclonali și pentru ce sunt folosiți?

Chiar dacă denumirea te duce gândul la ceva complicat, explicația este destul de simplă: este un tip de tratament în care cei mai puternici și eficienți anticorpi – proteine produse de sistemul imunitar care se atașează microorganismelor sau substanțelor ce atacă corpul uman și încearcă să oprească răspândirea acestora – sunt clonați și prelucrați în doze injectabile sau pentru perfuzii. Se speră că astfel  s-ar maximiza potențialul organismului de a anihila un antigenDenumire aplicată microorganismelor sau iritanților care atacă funcțiile corpului. vizat, în acest caz SARS-CoV-2.

Una din problemele naturale ale anticorpilor e că nu toți sunt la fel de eficienți – sunt mulți factori de natură chimică și/sau genetică„Affinity vs Avidity”, technologynetworks.com care influențează capacitatea lor de a combate un patogen sau un iritant. Există răspunsuri imunitare diferite ca putere și eficiență în funcție de pacient. Din acest motiv, terapiile cu plasmă convalescentă prelevată de la indivizi vindecați nu au o eficiență unitară.„Evidence lags behind excitement over blood plasma as a coronavirus treatment”, nature.com

O soluție propusă pentru această problemă este clonarea unuia sau multor anticorpi care reacționează puternic cu antigenul vizat, care ar putea reduce marja de eroare a tratamentului. Anticorpii selectați sunt produși fie de om, fie în animale de laborator sau sunt prelucrați din diverse părți ale acestora (de exemplu, bucăți de proteine produse de șoareci sunt atașate proteinelor umane).

Terapia esta una relativ recentă în istoria medicală, primul astfel de tratament – muronomab-CD3,„The history of monoclonal antibody development – Progress, remaining challenges and future innovations”, nih.gov administrat pacienților de transplant care au simptome acute de respingere a organului nou de către organismAnticorpii pot avea și funcții de reglare a altor tipuri de răspunsuri imunitare, în cazul transplanturilor acționând pentru a limita un posibil răspuns agresiv al celulelor T la organul transplantat – a fost aprobat în 1985, în Statele Unite. De atunci, anticorpii monoclonali au fost folosiți cu succes în tratarea a două tipuri majore de afecțiuni: boli inflamatorii (artrită reumatoidă, boala Crohn, colită ulcerativă, astm alergic) și varii tipuri de cancer (leucemie mioleidă acută, limfomă non-Hodgkin, anumite tipuri de cancer la sân).

Tipul acesta de tratament are, însă, un istoric și mai scurt ca terapie antivirală sau împotriva bolilor infecțioase. Deocamdată, sunt omologate doar medicamente împotriva hepatitei C și a virusului respirator sincițial (RSV). Alte astfel de tratamente există în fază experimentală pentru HIV și Ebola.

Sediul Regeneron în Tarrytown, New York. Bloomberg via Getty Images

Cum pot fi folosiți anticorpii monoclonali pentru tratarea sau prevenirea COVID-19?

Cu toate acestea, există speranțe destul de mari că acest tip de tratament va fi eficient împotriva noului coronavirus. Asta pentru că funcționează la fel ca  anticorpii naturali care neutralizează SARS-CoV-2: se atașează mecanismului principal de infecție al virusului, proteina S (Spike), ceea ce împiedică pătrunderea și răspândirea acestuia în celulele umane. Doar că, în locul „loteriei” anticorpilor naturali, pacientul ar avea la dispoziție unii despre care se știe cu siguranță că neutralizează virusul.

Un alt beneficiu ar fi faptul că, spre deosebire de un vaccin – căruia i-ar trebui câteva săptămâni ca să construiască o imunitate împotriva virusului –, acțiunea anticorpilor monoclonali este mult mai rapidă,„Monoclonal Antibodies for Prevention and Treatment of COVID-19”, jamanetwork.com și ar putea fi folosită și preventiv în anumite scenarii; de exemplu, acolo unde un număr de persoane imunocomprise sau din categorii de risc au fost expuse infecției. Tratamentul ar putea induce și o perioadă de imunitate, însă mai limitată decât cea a unui vaccin – la nivelul câtorva săptămâni.

Pentru a preveni situațiile în care virusul dezvoltă mutații care îl fac imun la un anumit tip de anticorpi, pot fi făcute „cocktailuri” de doi sau mai mulți astfel de anticorpi, care interacționează în moduri diferite cu proteina virală.„Coronavirus: How do monoclonal antibodies work?”, bbc.com

Pe de altă parte, o altă strategie ar putea fi dezvoltarea unor tratamente care să folosească anticorpi cu proprietăți imunosupresive pentru a combate furtuna de citokine„Focus shifts to antibody cocktails for COVID-19 cytokine storm”, nature.com – un răspuns mult prea agresiv al sistemului imunitar, cu consecințe potențial letale. În acest sens, sunt cercetate anumite tratamente care vizează receptorul IL-6R (interleukina 6), una din principalele citokine care provoacă un răspuns imunitar exacerbat.

Care sunt principalele inițiative și în ce stadiu sunt?

Există zeci de studii și teste pre-clinice pentru anticorpi monoclonali aflate în desfășurare în momentul de față, dar două companii au obținut deja rezultate inițiale promițătoare pentru tratamentele proprii.

Probabil cel mai discutat tratament în ultimul timp a fost propunerea celor de Regeneron Pharmaceuticals, REGN-COV-2, ce se bazează pe un cocktail de doi anticorpiRegeneron nu a comunicat originea lor exactă, însă știm că procesul de selecție a inclus atât anticorpi dezvoltați în șoareci cu modele imunitare similare oamenilor, cât și celule B extrase de la persoane care s-au vindecat de SARS-CoV-2 despre care gigantul farmaceutic susține că au cea mai ridicată probabilitate de a rezista potențialelor mutații ale virusului; în caz contrar, pacientul ar putea deveni rezistent la tratament.

REGN-COV-2 este studiat în acest moment în patru teste clinice de fazele II și III, atât ca tratament, cât și ca metodă de prevenție, inclusiv în testul global RECOVERY. Rezultatele testelor inițiale/„Regeneron’s REGN-COV2 Antibody Cocktail Reduced Viral Levels and Improved Symptoms in Non-Hospitalized COVID-19 Patients”, regeneron.com arată că tratamentul reduce cantitatea virală și durata/gravitatea simptomelor în pacienți nespitalizați, în special în cei care produc nivele scăzute de anticorpi în mod natural.

CITEȘTE ȘI: Coronavirus Science Report #41: UE începe procedura de verificare a unui vaccin

Rezultate intermediare la fel de promițătoare au fost obținute de Eli Lilly, cu tratamentul LY-CoV555, care se bazează pe clonarea unui singur anticorp. Conform testelor din fazele inițiale,„Eli Lilly reports promising first results for an antibody against COVID-19”, sciencemag.org acesta ar scădea cu 72% riscul de spitalizare dacă este aplicat pacienților cu simptome moderate. Însă testele au fost suspendate la începutul lunii octombrie,„NIH paused Eli Lilly Covid-19 antibody trial because of safety concerns”, statnews.com compania anunțând că ar fi vorba de „motive de siguranță”, fără să detalieze, asta după ce medicamentul a fost testat în combinație cu remdesivir. Eli Lilly dezvoltă în paralel și un al doilea tratament, constând într-un cocktail de doi anticorpi,„Eli Lilly says its monoclonal antibody cocktail is effective in treating Covid-19”, statnews.com care a oferit și el rezultate pozitiva în privința reducerii nivelelor virale după șapte și unsprezece zile de la infecție.

Un alt experiment promițător, dar aflat ceva mai în urmă este cel al grupului Prometheus,„The Race for a Super-Antibody Against the Coronavirus”, nytimes.com o colaborare între diverse laboratoare academice, institutul de cercetare al bolilor infecțioase din cadrul armatei americane și compania farmaceutică Adimab. Tratamentul lor are un scop mai larg și țintește și SARS-ul original, precum și alte coronavirusuri care ar putea apărea în viitor, și își propune să ofere și o protecție de durată mai lungă, de până la șase luni.Deocamdată nu știm cât de lungă este imunitatea garantată de tratamentele propuse de Regeneron și Eli Lilly, dar este foarte probabil că va fi de o durată mai scurtă decât a unui vaccin, vumc.org În acest caz, anticorpul inițial a fost selectat din mostrele de sânge ale unui pacient infectat cu SARS-ul original, dar care este eficient împotriva tuturor coronavirusurilor care fac parte din această familie. Deocamdată, acesta este testat în laborator, iar primele studii pe oameni ar putea începe în luna decembrie. Este luată în calcul și combinarea această cu un alt anticorp, de data aceasta derivat de la un pacient bolnav de COVID-19.

Sunt și aspecte mai puțin pozitive

Din punct de vedere științific, principala problemă a anticorpilor monoclonali este potențialul ca virusul să devină imun la tratament, prin mutații. Riscul este mai crescut pentru tratamente care se bazează pe un singur anticorp, dar există și în cazul cocktailurilor. Pentru un medicament cu mai mulți anticorpi, aceștia trebuie să fie selecționați în urma unui proces minuțios, pentru a asigura faptul că nu interacționează cu virusul într-un mod similar – ceea ce ar anula beneficiul rezistenței sporite la mutații.„The race is on for antibodies that stop the new coronavirus”, sciencemag.org

Asta ne duce la o problemă mult mai dificilă, dacă nu imposibil de soluționat în timp util: tratamentul este foarte costisitor de produs. Celulele care produc anticorpii, odată identificate, trebuie „găzduite” de alte celule,„Antibody production: cells and engineering approaches for therapeutic applications”, proteogenix.science provenite din ovarele hamsterilor chinezești sau din rinichi umani, pentru a rezista procesului de clonare, efectuat în cadrul unor biorectoare. Procesul este destul de lent, iar capacitățile sunt limitate deoarece echipamentele sunt folosite și pentru producerea altor tipuri de medicamente specializate – și este cu atât mai dificil pentru cocktailuri, față de variantele cu un singur anticorp.

La asta se adaugă și faptul că, spre deosebire de multe tratamente sau vaccinuri unde dozele sunt de nivelul miligramelor, cele recomandate pentru anticorpi monoclonali sunt mult mai mari.Donald Trump, de exemplu, a primit opt grame în cadrul tratamentului foarte mediatizat care i-a fost aplicat pentru COVID-19, sciencemag.com

Cele două companii care conduc cursa pentru omologarea unui astfel de tratament au obiective de producție destul de limitate:„Trump Touts Antibody Treatments For COVID-19, But Evidence Is Incomplete”, npr.com Regeneron poate produce în momentul de față doar 50.000 de doze, dar ar putea ajunge la două milioane în urma unui acord cu Roche, iar Eli Lilly își propune să ajungă la un milion de doze până la sfârșitul anului. Ceea ce este insuficient pentru a acoperi chiar și necesarul pentru persoanele aflate în categorii de risc doar în Statele Unite.

Toate acestea se traduc și în costuri extrem de ridicate pentru pacienți. Unraport „Expanding access to monoclonal antibody-based products”, wellcome.org publicat în august de Fundația Wellcome și Inițiativa Internațională pentru un Vaccin Anti-HIV (IAVI) arată că prețul mediu al unui tratament cu anticorpi monoclonali variază între 15.000$ și 200.000$ pe an în Statele Unite, iar aproximativ 80% din totalul global al acestora sunt folosite în Statele Unite, Canada și Europa. Pare destul de greu de crezut ca un tratament similar pentru coronavirus să fie disponibil la scară largă, mai ales în statele sărace, care ar putea să fie și cele mai vulnerabile la efectele pandemiei.

Mai există și posibilitatea efectelor secundare ceva mai serioase. Acestea sunt documentate, în principal, pentru tratamentele de cancer,„Monoclonal Antibodies and Their Side Effects”, cancer.org unde anticorpii pot provoca anumite reacții alergice la prima doză, dar pot avea și efecte mai grave, în funcție de antigenul pe care îl vizează. În cazul în care anticorpii selectați nu sunt destul de puternici pentru a neutraliza antigenul, poate avea loc o reacție în care aceștia ajută la răspândirea și replicarea virusului.„Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies”, nature.com Ceea ce pune și mai multă presiune pe procesul de selecție al anticorpilor.

Nici Regeneron și nici Eli Lilly nu au raportat efecte secundare semnificative în rezultatele testelor inițiale, însă faptul că testul Eli Lilly a fost suspendatCeea ce nu înseamnă automat că medicamentul are un efect secundar grav ci, cel mai probabil, că unul sau mai mulți voluntari au avut reacții adverse și se investighează existența unei legături cu tratamentul arată că drumul anticorpilor monoclonali către omologare nu este așa de lin pe cât ar părea.

Punte către vaccin?

În aceste condiții, pare destul de clar că anticorpii monoclonali nu vor fi o soluție la scară largă pentru prevenirea sau tratarea COVID-19; tehnologia este prea nouă, nedovedită ca tratament antiviral și costisitor de produs, iar deocamdată nu pare să ajute în cazurile deja grave.

Dar, dacă rezultatele primelor teste clinice sunt confirmate la scară mai largă, anticorpii monoclonali ar putea scădea numărul spitalizărilor și chiar să salveze niște vieți. Și, cine știe, poate vor putea fi folosiți și pentru imunizarea temporară a categoriilor cu risc mare de infecție, precum personalul medical. Vor fi un instrument potențial util în gestionarea presiunii de pe sistemul medical – pentru cine și-l va permite.



Text de

Ionuț Preda

Redactor cu câțiva ani de experiență în presa centrală. Este curios despre aplicarea tehnologiilor SF în lumea reală și evoluția ideilor de-a lungul istoriei.

CORONAVIRUS|OVERVIEW

Vaccinul anti-COVID-19. Situația la zi.

De Mihai Ghiduc 19/10/2020
Peste 100 de companii lucrează la un vaccin care să ne scape de virusul SARS-CoV-2, însă găsirea unuia eficient nu e ușoară. Urmărim în acest articol situația, la zi, a cursei pentru vaccin.
CORONAVIRUS|SCIENCE REPORT

Coronavirus Science Report#43: Mega-studiul OMS contrazice datele despre eficiența remdesivirului

De Ionuț Preda 16/10/2020
Primele rezultate ale mega-studiului OMS pentru tratamente nu arată bine pentru niciunul dintre candidații testați, dar se bat cap în cap cu rezultatele testelor de fază târzie pentru remdesivir.
CORONAVIRUS|SOLUȚII

Păstrarea vaccinurilor la temperaturi scăzute în timpul distribuției va fi dificilă, dar este cheia încheierii pandemiei

De Anna Nagurney 13/10/2020
O expertă în management operațional explică de ce distribuția a miliarde de doze ale vaccinului COVID-19 în timp util va fi extrem de complicată
CORONAVIRUS|SCIENCE REPORT

Coronavirus Science Report #42: Câștigătoarea Nobelului pentru chimie lucrează la un test rapid pentru COVID-19

De Mihai Ghiduc 09/10/2020
Un test bazat pe CRISPR ar putea fi eficient, au fost publicate date despre remdesivir, au apărut noi dovezi că adolescenții pot fi superspreaderi.