Tratamentul pentru COVID-19. Situația la zi.

Urmărim ce spune știința despre cele mai promițătoare tratamente pentru COVID-19, dar și despre cele care s-au dovedit a fi ineficiente.

La începutul pandemiei, scriam un articol despre medicamentele care ar putea funcționa împotriva coronavirusului. Pe baza observațiilor inițiale făcute de medicii chinezi și de cei europeni, primii care au interacționat cu virusul, a experienței anterioare cu alte coronavirusuri, în special SARS și MERS, a descifrării mecanismelor de acțiune ale SARS-CoV-2 și a unor studii rapide, pe un număr redus de pacienți, au apărut câteva medicamente cu potențial în tratarea COVID-19.

O serie întreagă de teste clinice, dintre care cele mai importante au fost organizate de Organizația Mondială a Sănătății și National Health Service din Marea Britanie, au studiat zeci de substanțe. Cercetările au fost complicată de interesul politic în găsirea unei soluții rapide, de diversele interese economice ale unor producători de medicamente și de faptul că unii politicieni și medici au luat în brațe câte o soluție și au insistat în a-i demonstra eficiența, în ciuda evidențelor contrare.

Acum, avem o privire mai clară asupra medicamentelor care funcționeză împotriva COVID-19, dar și asupra felului în care acționează boala asupra corpului uman. Totuși, nu există încă un tratament clar pentru COVID-19. Au fost aprobat pentru utilizare unele substanțe noi, cu rezultate modeste sau medii. În plus, mai multe medicamente deja existente au primit aprobare pentru utilizarea lor temporară, în așteptarea unor studii serioase care să demonstreze eficiența sau ineficiența lor. Dintre acestea, câteva s-au dovedit eficiente (în special dexametazona), dar cele mai multe nu. Mai multe substanțe noi, experimentale, sunt încă în diverse faze ale studiilor clinice.

Au fost găsite câteva substanțe care funcționează, mai există o serie de soluții cu potențial, dar sunt și substanțe care nu dau rezultatele scontate și ar trebui abandonate. Studii suplimentare vor aduce noi informații și vor clarifica situația.

Acest articol este actualizat periodic. Cel mai recent update: 14 octombrie.

• Am actualizat informațiile despre toate tratamentele din articol;
• Am trecut monupiravir (5) la tratamente relativ eficiente, pe baza datelor preliminare prezentate de Merck;
• Am adăugat, la final, date despre protocolul de tratament folosit în România.

Iată o scurtă trecere în revistă a tratamentului pentru COVID-19, în funcție de cât de eficiente sunt anumite substanțe și intervenții.

Tratamente (relativ) eficiente

Pentru această substanțe avem rezultate bune obținute în studii efectuate pe un număr semnificativ de pacienți, motiv pentru care au fost adoptate în tratament.

Corticoizii

PE SCURT: Dexametazona și alți corticoizi reduc mortalitatea în cazurile grave de COVID-19. Dexametazona e folosit în tratament în întreaga lume.

Printre toate posibilele tratamente vehiculate la începutul pandemiei nu se număra și dexametazona. Însă doctorii foloseau de mult corticoizii pentru tratarea inflamațiilor, deci privirile s-au îndreptat și în această direcție.

Dexametazona

În iunie 2020, britanicii au anunțat că un studiu pe peste 6.000 de pacienți„Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report”, nejm.org arată că dexametazona reduce semnificativ mortalitatea în cazul pacienților ventilați mecanic (cu o treime) sau care primesc oxigen suplimentar (cu o cincime).

A fost primul medicament care reducea evident mortalitatea, dar același studiu arata că nu s-a descoperit vreo îmbunătățire în cazurile în care nu se apela la oxigenul suplimentar. Practic, medicamentul părea a fi eficient doar dacă este administrat când apare fenomenul numit „furtună de citokine”, adică momentul în care propriul sistem imunitar devine inamicul pacientului. 

Dexametazona e un medicament ieftin și ușor de găsit, însă folosirea sa în tratarea COVID-19 este limitată la cazurile severe. În România, protocolul de tratament propus de Ministerul Sănătății în august 2020„Protocolul de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2, din 07.08.2020”, lege5.ro prevedea utilizarea dexametazonei (sau, alternativ, a metilprednisolon) în cazurile severe, dar îl oferea ca alternativă și pentru cazurile medii, cu pneumonie, dar care n-au nevoie de oxigen suplimentar.

După publicarea în JAMA Network a unei analize„Association Between Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19”, jamanetwork.com a șapte studii, care au implicat 1.700 de pacienți, concluzia specialiștilor a fost că, în cazurile grave și critice de COVID-19, prima linie de tratament ar trebui să o reprezinte corticoizii, și anume dexametazona, hidrocortizonul și metilprednisolonul. Și Organizația Mondială a Sănătății a recomandat„Corticosteroids for COVID-19”,  who.int aceste medicamente.

Budesonida

Nu doar dexametazona a dat rezultate promițătoare. Un studiu„Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 illness: a randomised controlled trial”,medrxiv.org efectuat de cercetători de la Universitatea Oxford și susținut de AstraZeneca a aratat că budesonida, un corticoid administrat cu ajutorul unui inhalator la pacienții cu astm, ar putea reduce semnificativ numărul spitalizărilor în cazul pacienților cu COVID-19. Studiul, numit STOIC, a fost făcut pe 146 de pacienți, dintre care jumătate au primit 800 de micrograme de budesonidă, de două ori pe zi, ia jumătate tratamentul standard și a arătat o reducere cu 90% a riscului de a fi nevoie de îngrijiri de urgență sau spitalizare. Și simptomele au trecut mai repede, iar recuperarea a fost mai scurtă.

Un alt studiu,„Inhaled budesonide for COVID-19 in people at higher risk of adverse outcomes in the community: interim analyses from the PRINCIPLE trial”, medrxiv.org numit PRINCIPLE, la care au participat 2.617 de persoane pozitive la COVID-19, dintre care 751 au primit budesonidă, arată că acest medicament reduce cu trei zile timpul de recuperare la persoanele cu risc de a dezvolta forme severe ale bolii. 

Anticorpii monoclonali

PE SCURT: Tratamentele cu anticorpi monoclonali au fost autorizate pentru utilizare de urgență în SUA și Europa la pacienții care nu au forme grave de COVID-19, dar au un risc crescut de a le dezvolta.

Dacă plasma convalescentă presupune că anticorpii din sângele unei persoane care a avut COVID-19 ar putea ajuta în tratament, atunci cum ar fi dacă am putea izola anticorpii? Tratamente bazate pe astfel de anticorpi izolați, numiți anticorpi monoclonali au fost aprobate în trecut pentru alte boli, inclusiv cancer.

De la începutul pandemiei, mai multe studii preclinice au găsit cei mai eficienți anticorpi împotriva COVID-19. Un cocktail de doi anticorpi dezvoltat de Regernon a arătat că trata boala în primate și hamsteri.„REGN-COV2 antibody cocktail prevents and treats SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters”, biorxiv.org O altă companie, Eli Lilly, în colaborare cu AbCellera, a început în iulie 2020 prima fază a studiilor pe oameni„Lilly Begins World’s First Study of a Potential COVID-19 Antibody Treatment in Humans”, lilly.com a unui tratament cu anticorpi. 

Studiile din ultimele luni au arătat că acesta este cel mai eficient tratament dacă este administrat devreme în boală. După ce o serie de politicieni, inclusiv președintele Trump, au apelat la anticorpii monoclonali, utilizarea lor a fost și mai promovată. Din păcate, aceștia sunt scumpi și greu de produs în cantități mari, destul de greu de administrat (perfuzii ce durează câteva ore), iar asta complică utilizarea acestora pe scară largă. Mai ales că ar trebui administrați înainte de instalarea unor simptome sau la primele semne ale bolii. Comisia Europeană a semnat contracte pentru puțin sub 500.000 de doze, ceea ce înseamnă că un număr redus de persoane vor avea acces la tratament.

O altă problemă este că cel puțin o parte dintre acești anticorpi au fost dezvoltați pentru primele variante ale virusului, iar noile tulpini ar putea să-i ocolească. Chiar și așa, o serie de cocktail-uri de anticorpi au primit autorizare de urgență pentru utilizarea în tratarea COVID-19.

CITEȘTE ȘI: Ce sunt anticorpii monoclonali și ce perspective au ca tratament pentru COVID-19?

REGEN-COV

În octombrie 2020, Regeneron anunța„Regeneron’s REGN-COV2 Antibody Cocktail Reduced Viral Levels and Improved Symptoms in Non-Hospitalized COVID-19 Patients”, regeneron.com într-un comunicat de presă că tratamentul său experimental anti-COVID-19, numit pe atunci REGN-COV2, a reușit să scadă cantitățile virale și să îmbunătățească simptomele în pacienții nespitalizați, în cadrul unor teste efectuate pe 275 de voluntari. Medicamentul a intrat în atenția publică după ce președintele Trump a primit o doză, la puțină vreme după ce a anunțat că are COVID-19.

Pe 22 noiembrie, FDA aproba pentru utilizare de urgență„FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19”, fda.gov tratamentul cu anticorpi monoclonali produs de Regeneron. Cei doi anticorpi monoclonali din care este compus, casirivimab și imdevimab, se administrează împreună, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Pe 26 februarie„EMA issues advice on use of REGN-COV2 antibody combination (casirivimab / imdevimab)”, ema.europa.eu EMA aproba utilizarea de urgență a combinației de casirivimab și imdevimab, de la Regeneron, la pacienții cu COVID-19 care nu necesită oxigen suplimentar și au un risc crescut de a dezvolta o formă severă a bolii.

Mai multe studii au arătat că REGN-COV este eficient în tratarea bolii. Mai întâi studiul clinic de faza a III-a efectuat de Regeneron, care a prezentat rezultatele în apriliePhase III prevention trial showed subcutaneous administration of investigational antibody cocktail casirivimab and imdevimab reduced risk of symptomatic COVID-19 infections by 81%, roche.com a arătat că, administrat după ce pacientul e testat pozitiv, cocktail-ul reduce cu 31% riscul dezvoltării unei forme simptomatice a bolii și ajută la recuperarea mai rapidă, la cei ce dezvoltă simptome. Ulterior, studiul britanic RecoveryRECOVERY trial finds Regeneron’s monoclonal antibody combination reduces deaths for hospitalised COVID-19 patients who have not mounted their own immune response, recoverytrial.net a arătat că REGN-COV reduce cu o cincime mortalitatea la pacienții care nu dezvoltă un răspuns imun propriu la SARS-CoV-2.

În iunie 2021, Comisia Europeană a semnat un contractEurope secures 55,000 doses of Roche-Regeneron COVID drug hope, reuters.com pentru 55.000 de doze ale medicamentului.

Bamlanivimab și etesevimab

Eli Lily anunțase,„Lilly announces proof of concept data for neutralizing antibody LY-CoV555 in the COVID-19 outpatient setting”, lilly.com la mijlocul lui septembrie 2020, că tratamentul lor cu anticorpi, LY-CoV555, pare a da rezultate pozitive în cazuri ușoare spre moderate, din analiza interimară a datelor unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. 

Pe 9 noiembrie, FDA-ul american a autorizat„FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19”, fda.gov utilizarea de urgență a bamlanivimab în tratarea bolii. Medicamentul era recomandat a fi administrat, cât mai rapid după un test pozitiv, persoanelor care au contractat COVID-19 și care au risc crescut de a dezvolta forme grave ale bolii. Eli Lilly spunea că n-ar trebui să fie utilizat după a zecea zi de la infectare și nici în cazul persoanele deja spitalizate.  

În februarie 2021, autorizarea„Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19”, fda.gov s-a modificat în una pentru combinația de anticopri bamlanivimab și etesevimab, administrați împreună. Aceștia puteau fi administrați, sub formă injectabilă, persoanelor cu forme ușoare sau moderate de COVID-19. Autorizarea pentru bamlanidvimab, administrat de sine stătător, a fost revocată în aprilie.FDA revokes EUA for Lilly’s Covid-19 antibody therapy bamlanivimab, pharmaceutical-technology.com

Noile variante ale virusului, în special Beta și Gama, au dus la oprirea temporară a administrării acestui cocktail de anticorpi în SUA, din vara lui 2021US pauses use of Eli Lilly’s Covid-19 treatment nationwide due to variants, endpts.com până în septembrie.

În Europa, Agenția Europeană a Medicamentului evaluează, încă din primăvară, acest tratament, în timp ce Comisia Europeană a semnat un contractCoronavirus: Commission signs contract for the supply of a monoclonal antibody treatment, ec.europa.eu cu Ely Lily pe 25 septembrie, pentru 220.000 de doze.

Sotrovimab

Sotrovimab, un alt anticorp monoclonal, este dezvoltat de companiile GSK and Vir Biotechnology. Într-un studiu clinic de faza a III-aGSK and Vir Biotechnology Announce Continuing Progress of the COMET Clinical Development Program for Sotrovimab, globenewswire.com a arătat o reducere a riscului de spitalizare și deces de 79%.Sotrovimab a fost aprobat pentru utilizare de urgență de către Agenția Europeană a Medicamentului în mai 2021,EMA issues advice on use of sotrovimab (VIR-7831) for treating COVID-19, ema.europa.eu în așteptarea unei autorizări definitive. Și FDA-ul american l-a aprobat, tot în primăvară. Comisia Europeană a anunțat achiziționarea a 220.000 de tratamente, în vară.EU Commission to buy over 200,000 COVID anti-body treatments, euractiv.com

Regdanvimab

În februarie 2021, Agenția Europeană a Medicamentului a anunțat„EMA starts rolling review of Celltrion antibody regdanvimab for COVID-19”, ema.europa.eu că analizează medicamentul regdanvimab (CT-P59) al companiei coreene Celltrion. Compania a eedenumit ulterior medicamentul Regkirona și a aplicat pentru autorizarea pentru comercializare în octombrie.EMA receives application for marketing authorisation for Regkirona (regdanvimab) for treating patients with COVID-19 Share, ema.europa.eu Studiile de până acumCelltrion’s regdanvimab shows activity against Delta SARS-CoV-2 variant, clinicaltrialsarena.com arată că medicamentul ar fi eficient împotriva variantelor noi ale virusului, inclusiv Delta.

AZD7442

Și AstraZeneca a izolat doi anticorpi monoclonali, pe care i-a modificat chimic pentru a rezista mai mult în corpul pacientului și i-a combinat într-un singur cocktail, numit AZD7442. În august 2021, compania a anunțat rezultatele unui studiu de faza a III-a:AZD7442 PROVENT Phase III prophylaxis trial met primary endpoint in preventing COVID-19, astrazeneca.com tratamentul lor reduce cu 77% riscul de a dezvolta o formă simptomatică de COVID-19.

Inhibitori de citokine

PE SCURT: Dacă majoritatea studiilor din 2020 au arătat că aceste medicamente n-ar funcționa, studii din 2021 spun că unele – tocilizumab, dar și sarilumab –, ar putea reduce mortalitatea în cazul pacienților aflați la terapie intensivă. Pentru altele, dovezile sunt vagi.

Cum furtuna de citokine este un pericol major pentru pacienții cu forme grave de COVID-19, medicii s-au gândit imediat să folosească medicamente care împiedică organismul să le producă în exces. Eficienți în artrită și alte boli inflamatorii, inhibitorii de citokine acționează asupra uneia sau mai multora dintre proteinele produse de organism pentru a lupta cu virusurile. Rezultatele preliminare au fost mixte. Unele studii n-au arătat că inhibitorii de citokine ar funcționa, altele au arătat îmbunătățiri minore.

Tocilizumab

În prima parte a pandemiei, s-a observat o reducere a mortalității în cazul folosirii tocilizumab,„Tocilizumab for patients with COVID-19 pneumonia. The TOCIVID-19 prospective phase 2 trial”, medrxiv.org care acționează împotriva interleukinei-6 (IL-6). Însă, ulterior, Roche,„Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia”, roche.com producătorul Acterma/RoActerma (denumirea comercială a tocilizumab), a anunțat că medicamentul nu reduce mortalitatea față de placebo, dar ar putea scurta perioada de spitalizare.

Totuși, tocilizumab-ul a fost investigat în continuare ca potențial tratament de studiul britanic Recovery.„Randomisation”, recoverytrial.net apoi, a apărut un studiu de la Imperial College London, publicat în The New Rngland Journal of Medicine,„Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary report”, nejm.org care a contrazis concluziile anterioare și a spuns că tocilizumab și sarilumab ar putea avea un efect în reducerea mortalității. Studiul a inclus 803 pacienți aflați la terapie intensivă. Dinte aceștia, 353 au primit tocilizumab, 48 sarilumab și 402 un alt tratament. Dacă în ultimul grup mortalitatea a fost de 36%, aceasta a fost mai scăzută în primele două  (28% pentru tocilizumab și 22% pentru sarilumab).

Discuția as fost închisă de rezultatele studiului britanic Recovery„Tocilizumab reduces deaths in patients hospitalised with COVID-19”, recoverytrial.net care a arătat că tocilizumab reduce mortalitatea în pacienții cu forme severe de COVID-19. Testul a efectuat pe 2.022 de pacienți care au primit tocilizumab și 2.096 care au primit tratamentul standard, 85% dintre cei testați primind și dexametazonă. Diferența în mortalitate nu a fost mare, dar a existat (29%, față de 33%), ceea ce înseamnă o viață salvată la 25 de pacienți tratați.

Medicamentul este folosit în tratarea COVID-19 încă de la începutul pandemiei, inclusiv în România.

Sarilumab

Nici la sarilumab, un alt inhibitor de IL-6, produs de Regernon și Sanofi cu numele Kevzara, nu s-a observat inițial o scădere a mortalității.„Regeneron and Sanofi Provide Update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 US Trial in COVID-19 Patients”, regeneron.com ProducătorulSanofi a anunțat pe 1 septembrie 2020 că faza a III-a a studiului clinic pentru Kevzara a eșuat.„Coronavirus: Sanofi annonce l’échec de l’un de ses essais cliniques”, rfi.fr

Ulterior, sarilumab a fost inclus în studiul de la Imperial College London, citat mai sus,„Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary report”, nejm.org, cu rezultate bune în tratarea bolii (dar făcut pe un număr mic de pacienți). 

În iulie 2021, OMS a recomandat„WHO recommends life-saving interleukin-6 receptor blockers for COVID-19 and urges producers to join efforts to rapidly increase access”, who.in folosirea celor două medicamente, tociluzimab și sarilumbab, în tratarea COVID-19, după ce a analizat dovezile prodise de studii.

Baricitinib

La mijlocul lui septembrie 2020, Eli Lily a anunțat„Baricitinib in Combination with Remdesivir Reduces Time to Recovery in Hospitalized Patients with COVID-19 in NIAID-Sponsored ACTT-2 Trial”, prnewswire.com că baricitinib, o substanță care inhibă mai multe citokine, vândută sub denumirea comercială de Olumiant și folosit pentru artrita reumatoidă, ar da rezultate pozitive în combinație cu remedesivir. În noiembrie același an, FDA a aprobat utilizarea de urgență„FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19”, fda.gov a combinației baricitinib + remdesevir, pe baza rezultatelor studiului ACTT 2,„Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19”, nejm.org recomandând-o ca alternativă la dexametazonă, acolo unde acest tratament e inaccesibil.

În aprilie 2021, însă, un studiu făcut de Ely Lilly și Incyte„Lilly and Incyte announce results from the Phase 3 COV-BARRIER study of baricitinib in hospitalized COVID-19 patients”, prnewswire.com nu a găsit vreun avantaj în folosirea baricitinibului în tratament. Totuși, o serie de date legate de pacienții aflați pe oxigen suplimentar a determinat FDA să-l aprobe pentru utilizarea de urgență,„​​Baricitinib Letter of Authorization Revised July 28 2021”, fda.gov (PDF) de sine stătător, în iulie 2021 – dar doar în lipsa unei alternative.

Un alt studiu, ACTT 4,„Fourth iteration of COVID-19 treatment trial underway”, nih.gov care urma să testeze combinația dexametazonă + remdesevir împotriva barcitinib + remedesevir a oprit înrolarea în aprilie 2021,„NIH closes enrollment in trial comparing COVID-19 treatment regimens”, nih.gov după ce s-a concluzionat că sunt puține șanse să se ajungă la o diferențiere între cele două regimuri de tratament.

Lenzilumab

Pe lista inhibitorilor de citokine testați în tratamentul anti-COVID-19 a intrat și lenzilumab, un anticorp care se atașează unei molecule ce declanșează furtuna de citokine. Conform unui studiu clinic de fază a III-a, apărut în format pre-print în mai 2021,„Lenzilumab Efficacy and Safety in Newly Hospitalized COVID-19 Subjects: Results from the Live-air Phase 3 Randomized Double-blind Placebo-controlled Trial”, medrxiv.org substanța reduce riscul ca pacienții sub 85 de ani în care n-a fost declanșată încă furtuna de citokine să aibă nevoie de ventilator sau să decedeze. Studiul a implicat 520 de pacienți de COVID-19 cu niveluri scăzute de oxigen, dintre care 261 au primit medicamentul și 259 un placebo. Rezultatele studiului nu au fost confirmate independent, iar în septembrie 2021, FDA a refuzat„​​Humanigen crashes as FDA shoots down its Covid-19 drug EUA”, endpts.com să acorde autorizare de urgență acestui produs.

Leronlimab

Leronlimab, un anticorp care a fost încercat inițial pentru virusul HIV, funcționează prin legarea de proteina CCR5 de pe suprafața celulelor, folosită de acel virus pentru a le infecta. Cum proteina are rol și în reglarea citokinelor, CytoDyn, o companie americană, a început să-l testeze ca tratament anti-COVID-19. Studii preliminare, pe un număr mic de pacienți, au dat rezultate bune în toamna lui 2020,„Clinical Characteristics and Outcomes of Coronavirus Disease 2019 Patients Who Received Compassionate-Use Leronlimab”, academic.oup.com iar, într-un comunicat de presă din martie 2021, compania susținea că substanța ar reduce mortalitatea cu 82%.„CytoDyn’s Leronlimab Decreased Mortality at 14 Days by 82% With Statistically Significant P-Value of 0.0233 Amongst Critically Ill COVID-19 Patients”, cytodyn.com 

Însă, într-un comunicat publicat în mai,„Statement on Leronlimab | FDA”, fda.gov FDA acuză compania că a folosit doar seturile parțiale de date din studiile clinice efectuate care le confirmau supoziția că substanța ar avea efect, ignorând faptul că, luând în considerare toate datele, cifrele arătau lipsa unui beneficiu. Practic, CytoDyn a ales doar informațiile care-i conveneau pentru a face ca tratamentul să pară eficient, o încălcare clară a modului în care se fac studii științifice.

Fluvoxamină

Fluvoxamina este un medicament folosit în tratarea depresiei, despre care s-a descoperit în 2019 că are efect în asupra inflamațiilor. Un mic studiu de la finalul lui 2020„Effect of Fluvoxamine vs Placebo on Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19”,  jamanetwork.com a arătat că bolnavii de COVID-19 care au primit medicamentul n-au dezvoltat forme mai grave (față de șase pacienți care au primit un placebo). Datele preliminare ale unei alt studiu, ceva mai mare, făcut în Brazilia, ar arăta că medicamentul ar reduce cu 30% riscul de spitalizare, a spus Universitatea McMaster în august 2021,„Anti-depressant can save COVID patients, says McMaster-led study”, mcmaster.ca însă momentan nu au fost publicat nimic într-un jurnal științific.

EXO-CD24

Acest medicament, tot un inhibitor de citokine, folosit în tratarea cancerului a atras interesul presei„New Israeli drug cured 29 of 30 moderate/serious COVID cases in days — hospital”, timesofisrael.com după ce medicii de la spitalul israelian Ichilov au spus că din 30 de pacienți cu forme medii și severe de COVID-19, 29 s-au recuperat în două zile și ultimul după cinci. Însă datele despre studiile clinice au rămas la nivel de comunicat și declarații de presă – momentan n-au fost publicate studii care să susțină afirmațiile.

Molnupiravir

PE SCURT: Merck a aplicat pentru aprobarea acestui medicament antiviral.

Acest antiviral cu spectru larg, produssub formă de pilule, ar putea inhiba dezvoltarea coronavirusului„An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice”, sciencemag.org a arătat, mai întâi, un studiu pe șoareci. Eficiența substanței, cunoscută inițial ca EIDD-2801, apoi ca MK-4482, a fost testată la oameni de producătorul Merck în toamna lui 2020.„Merck plans large trials of antiviral COVID-19 drug in September”, reuters.com

În aprilie 2021, Merck și Ridgeback Biotherapeutics au anunțat„Merck and Ridgeback Biotherapeutics Provide Update on Progress of Clinical Development Program for Molnupiravir, an Investigational Oral Therapeutic for the Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19”, businesswire.com că au trecut la faza a III-a a studierii medicamentului molnupiravir (MK-4482/ EIDD-2801), însă că se vor orienta spre pacienții care nu sunt încă spitalizați, pentru că testele anterioare au arătat că e puțin probabil ca medicamentul să aibă un beneficiul în pacienții spitalizați. 

În octombrie 2021, Merck a anunțat că molnupiravir reduce cu 50% riscul de a dezvolta forme grave și de deces, dacă este administrat persoanelor cu forme ușoare și moderate de COVID-19, la începutul apariției simptomelor. Conform unui comunicat al companiei,„Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study”, merck.com medicamentul a obținut rezultate pozitive în studiul clinic de faza a III-a, motiv pentru care firma a aplicat„Merck and Ridgeback Announce Submission of Emergency Use Authorization Application to the US FDA for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, for the Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in At Risk Adults”, merck.com pentru autorizare în SUA și o va face și în alte țări ale lumii.

Tratamente experimentale sau cu rezultate incerte

Pentru multe dintre aceste tratamente este nevoie de studii suplimentare pentru a stabili dacă sunt eficiente sau nu împotriva coronavirusului.

Remdesivir

PE SCURT: Deși a fost primul medicament aprobat special pentru COVID-19 (dar creat inițial pentru Ebola), studiul Solidary al OMS nu a găsit vreo dovadă că ar reduce mortalitatea sau durata spitalizării. În schimb, combinația remdesivir + baricitinib (vezi pct. 3) ar funcționa mai bine.

Acest medicament antiviral experimental a fost produs inițial de Gilead Sciences pentru a trata Ebola, însă a arătat rezultate mediocre, mai slabe decât ale altor medicamente testate pentru această boală. S-a observat însă că medicamentul are un spectru antiviral larg, ceea ce i-a făcut pe cei de la Gilead să se gândească că ar putea funcționa împotriva COVID-19. (Asta, și faptul că au investit o groază de bani în cercetare). 

Un raport preliminar publicat în mai 2020 în The New England Journal of Medicine„Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report”, nejm.org al unui studiu dublu-orb pe 1083 de pacienți a observat că remdesivir poate reduce de la 15 la 11 zile timpul de spitalizare al pacienților cu forme grave de COVID-19. Este posibil să existe și o scădere a mortalității la cei tratați cu acest medicament, a susținut Gilead.„Gilead Presents Additional Data on Investigational Antiviral Remdesivir for the Treatment of COVID-19”, gilead.com Mecanismul de acțiune al remdesivir duce la împiedicarea SARS-CoV-2 să se multiplice, prin inserarea în genele acestuia. 

România folosește remdesivir (a cărui denumire comercială e Veklury) în tratamentul bolnavilor de COVID-19, având acces la medicament„România va beneficia de o cantitate de 25 157 flacoane Veklury (Remdesivir), în trei tranșe, pentru tratarea pacienților cu COVID -19 eligibili”, ms.ro prin intermediul unui contract semnat între Uniunea Europeană și Gilead.

Ulterior, un studiu din august 2020„Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status of Patients With Moderate COVID-19”, jamanetwork.com a aratat că în cazul unui tratament de cinci zile cu remedesivir în cazurile medii pacienții o duc mai bine în a 11-a zi de spitalizare. Un tratament de zece zile n-a dat același rezultate. S-a decis extinderea tratamentului la orice fel de cazuri, deși specialiștii spun că dovezile sunt destul de neclare.

Neclaritatea a rost rezolvată de rezultatele studiului Solidarity,„​Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results”, nejm.org organizat de OMS în 405 spitale din 30 de țări, pe 11.266 de pacienți, pentru mai multe medicamente, dintre care 2.750 au primit remdesivir. Acestea au arătat că nu se observă o reducere a mortalității la cei tratați cu acest medicament. Mai mult, medicamentul pare a nu influența nici momentul în care un pacient e trecut pe ventilație mecanică sau durata spitalizării. Organizația Mondială a Sănătății nu a recomandat„WHO recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients”, who.int folosirea remdesivirului, după ce a analizat studiul Solidarity și alte patru studii randomizate, pentru că nu a arătat  că ar crește șansele pacienților de a supraviețui sau a-și îmbunătăți starea de sănătate.

Cu toate acestea, medicamentul a fost aprobat de către FDA la finalul lui 2020,FDA Approves First Treatment for COVID-19, fda.gov devenind astfel primul tratament specific pentru COVID-19. Agenția Europeană a Medicamentului, care a autorizat folosirea medicamentului pentru tratarea COVID-19 încă din 2020„COVID-19 treatments: authorised”, ema.europa.eu a anunțat, la finalului lui 2020, că evaluează rezultatele studiului Solidarity – și pare că încă o face.

Favipiravir

PE SCURT: Medicamentul este folosit în tratarea COVID-19 în fazele inițiale ale bolii, dar nu există încă studii care să-i dovedească clar eficiența.

Acest medicament antiviral a fost dezvoltat de compania japoneză Fujifilm, cu numele comercial Avignan, pentru a trata gripa. Favipavirul este un inhibitor de ARN polimerază, o enzimă cu rol în multiplicarea ARN-ului, deci ar putea opri virusul să se înmulțească. Până acum însă, datele legate de eficiența favipiravirului sunt limitate. Un studiu din primăvara lui 2020„Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study”, sciencedirect.com arata că medicamentul ar putea ajuta în eliminarea coronavirusului din căile respiratorii. Favipavir a obținut rezultate promițătoare în faza a treia a studiului clinic efectuat de Fujifilm în 2020.„Fujifilm’s Avigan shown to be effective in Japanese Phase-3 trial for COVID-19”, reuters.com Cercetarea făcută pe 156 de pacienți din Japonia arată că starea bolnavilor tratați cu Avigan s-a îmbunătățit după 11,9 zile, față de 14,7 pentru cei din grupul placebo. Diferența este statistic semnificativă. În schimb, medicamentul pare a avea efecte neglijabile în reducerea mortalității.

Existe și o serie de medicamente generice bazate pe această substanță, ceea ce explică de ce țări precum China și Rusia l-au aprobat deja pentru folosirea în tratamentul bolnavilor de COVID-19. În România, este recomandat utilizarea sa doar în cazul lipsei altor antivirale și după ce îndeplinește toate condițiile de siguranță. Asta pentru că medicamentul ar putea cauza defecte la naștere.„This Drug May Cause Birth Defects. Japan’s Pushing It for Coronavirus.” nytimes.com În ianuarie 2021, medici din Emiratele Arabe Unite au raportat două cazuri de nefrotoxicitate,„Favipiravir use in COVID-19 patients may lead to nephrotoxicity: Case study”, medicaldialogues.in o afecțiune a rinichilor, generate de folosirea favipravir.

Interferoni

PE SCURT: Studiile OMS arată că interferonii nu au vreun efect în modificarea cursului bolii sau reducerea mortalității, dar încă se lucrează la medicamente noi pe baza lor.

Interferonii sunt proteine produse de corpul uman ca răspuns la apariția unor patogeni, în special viruși, și ajută la inhibarea dezvoltării unui virus, odată pătruns în celulă. Specialiștii s-au întrebat dacă nu cumva ar putea ajuta organismul cu interferon artificial. Există însă și îngrijorări, pentru că interferonii sunt citokine, iar furtuna de citokine e una dintre principalele cauze ale mortalității în cazul COVID-19,

Studiile inițiale pe animale„A mouse-adapted SARS-CoV-2 model for the evaluation of COVID-19 medical countermeasures”, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov au fost încurajatoare. Un studiu chinezesc cu interferon alfa„An experimental trial of recombinant human interferon alpha nasal drops to prevent coronavirus disease 2019 in medical staff in an epidemic area”, medrxiv.org arata că medicamentul ar putea preveni infecția cu COVID-19. În schimb, în studiului Solidarity organizat de OMS,„Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results”, medrxiv.org 1.412 pacienți au primit interferon și 651 interferon cu lopinavir, conform datelor din 2020. Nu s-a observat o scădere a mortalității sau o modificare a cursului bolii.

Americanii au anunțat în august anul trecut că testează„NIH clinical trial testing remdesivir plus interferon beta-1a for COVID-19 treatment begins”, nih.gov combinația remdesivir și interferon beta-1a (sub forma medicamentului Rebif, de la Merck) în studiul ACTT 3. Însă, în octombrie 2020, recrutările au fost oprite din cauza unor efecte adverse serioase.„NIAID Stops COVID-19 Trial Enrollment Over Adverse Events”, fdanews.com

SNG0001

O companie britanică, Synairgen, susținea anul trecut că medicamentul lor bazat pe interferon, SNG0001, ar reduce riscul de cazuri grave.„Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients”, synairgen.com (PDF) Ulterior, datele au fost publicate în The Lancet.„Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial”, thelancet.com

În ianuarie 2021, Syanirgen a început un studiu de faza a III-a al SNG0001, „Synairgen’s inhaled interferon for COVID-19 enhances short, harmless version of virus entry point: study”, fiercebiotech.com dar rezultatele sunt așteptate abia în 2022.

Proteina ACE-2

PE SCURT: Utilizarea proteinei ACE-2 în tratament este încă în fazele inițiale ale testelor.

ACE-2 este proteina prin care coronavirusul pătrunde în celule, atașându-se de ea cu ajutorul proteinei S de pe suprafața virusului. Motiv pentru care oamenii de știință s-au gândit să folosească proteine ACE-2 artificiale pentru a păcăli virusul să se atașeze de ele și a-i împiedica multiplicarea. Momentan, au apărut doar rezultate promițătoare în testele clinice in vitro,„Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2”, elsevier.com și pe animale,„A novel soluble ACE2 protein totally protects from lethal disease caused by SARS-CoV-2 infection”, biorxiv.org dar nu și pe oameni.

Anticoagulante

PE SCURT: Cercetările arată că anticoagulantele nu sunt eficiente în cazurile grave. Se cercetează în continuare pe pacienții cu forme medii ale bolii.

Descoperirea faptului că COVID-19 poate să provoace cheaguri de sânge„Coronavirus blood-clot mystery intensifies”, nature.com în pacienții cu forme grave ale bolii i-au făcut pe medici să apeleze la anticoagulante, mai ales în cazul pacienților cu cazuri grave. O serie de teste clinice„Anticoagulation in Critically Ill Patients With COVID-19 (The IMPACT Trial)”, clinicaltrials.gov aflate în desfășurare ar fi trebuit să ofere mai multe informații despre eficiența acestora. Însă Imperial College of London a oprit în decembrie 2020„Statement from the REMAP-CAP trial on blood thinners in COVID-19 patients”, imperial.ac.uk testarea folosirii anticoagulantelor în cazurile grave de COVID-19, pentru că nu s-au observat îmbunătățiri. 

Un alt studiu,„​​Therapeutic Anticoagulation in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary Report”, medrxiv.org de la începutul lui 2021, a arătat același lucru, iar un studiu brazilian din iunie, „Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial”, thelancet.com care a folosit medicamentul rivaroxaban, a observat chiar agravarea sângerărilor. 

În schimb, alte studii pe sară largă„Full-dose blood thinners decreased need for life support and improved outcome in hospitalized COVID-19 patients”, nih.gov au arătat o îmbunătățire a situației la pacienții cu forme medii de COVID-19.

Aspirina

Pe 6 noiembrie 2020,  au anunțat că testează aspirina, care are efect anticoagulant, drept tratament pentru COVID-19 în cadrul studiului Recovery.„Aspirin to be investigated as a possible treatment for COVID-19 in the RECOVERY trial”, recoverytrial.net Rezultatele n-au fost însă cele așteptate.„Aspirin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial”, medrxiv.org Conform cercetării, aspirina nu reduce mortalitatea sau riscul de a avansa la o formă mai gravă a bolii și are un efect minor asupra pacienților care ies din spital în până la 28 de zile de la internare.

Plitidepsin

PE SCURT: Un studiu preclinic i-a încurajat pe savanți să propună trecerea la studii pe oameni.

Conform unui studiu publicat în Science,„Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A”, sciencemag.org acest inhibitor al proteinei eEF1A, extras dintr-o nevertebrată subacvatică din Marea Mediterană, Aplidium albicans, propus și pentru tratarea mielomului multiplu, a arătat că ar avea efect în inhibarea virusului SARS-CoV-2 într-un studiu efectuat pe șoareci de laborator și că ar fi mai potent decât remdesivir-ul. Au fost anunțate și recrutări pentru testarea pe oameni, pentru a vedea dacă efectele se confirmă.

Proxalutamide

PE SCURT: Rezultatele din testele clinice ale acestui medicament experimental, anunțate de producător, ar trebui să fie confirmate de teste mai ample

Acest tratament experimental dezvoltat de compania chineză Suzhou Kintor Pharmaceuticals, sub numele de cod GT-0918, este un medicament antiandrogenic nonsteroidal care blochează utilizarea testosteronului, gândit pentru a fi utilizat în tratarea cancerului de prostată și a celui de sâni. 

Firma a testat medicamentul, într-un studiu clinic de faza a III-a, în Brazilia (într-o zonă în care varianta P1 a virusului era dominantă) și, conform unui comunicat de presă din martie 2021„Kintor’s Proxalutamide lowers mortality in Covid-19 patients”, clinicaltrialsarena.com acesta ar fi eficient în reducerea mortalității și scăderea duratei internării. Au fost implicați 588 de pacienți internați de cel mult două zile în spital, care au primit zilnic 300 mg din acest medicament oral sau un placebo, vreme de 14 zile. Medicamentul ar reduce mortalitatea cu 92% (11 cazuri, față de 141 în grupul de control) și durata internării la cinci zile, față de 14, pentru cei care s-au recuperat.

Însă aceste date ar trebui confirmate de studii clinice mult mai ample, înainte ca medicamentul să fie luat în considerare pentru o eventuală aprobare.

Inhibitori de proteaze

PE SCURT: Interesul Pfizer pentru această clasă de substanțe le transformă într-un magnet pentru interesul public, dar momentan testele sunt în faze incipiente.

Această clasă de medicamente funcționează prin blocarea proteazei, o enzimă esențială pentru replicarea virusului SARS-CoV-2. Există un număr destul de mare de substanțe care au acest efect, o parte dintre ele fiind în teste.

PF-07321332

Cea mai interesant este PF-07321332, numele de cod al tratamentului cu administrare orală testat de Pfizer într-un test clinic de faza I,„Pfizer Initiates Phase 1 Study of Novel Oral Antiviral Therapeutic Agent Against SARS-CoV-2”, pfizer.com urmat apoi de unul de faza a III, după ce a dat rezultate bune in vitro. Cum Pfizer este producătorul celui mai important vaccin, e de înțeles de ce acest medicament e așteptat cu interes. Rezultatele ar trebui să fie făcute publice spre finalul anului.

Pfizer mai testează o substanță injectabilă cu numele de cod PF-07304814.

ABBV-744

Și ABBV-744, dezvoltat de AbbVie, este văzut ca o substanță cu potențial în inhibarea SARS-COV-2, conform unul studiu din Nature.„ABBV-744 as a potential inhibitor of SARS-CoV-2 main protease enzyme against COVID-19”, nature.com

Tratamente care mai degrabă nu funcționează

Pentru majoritatea tratamentelor de mai jos, există un număr mare de studii care arată că sunt ineficiente, însă se fac în continuare cercetări.

CITEȘTE ȘI: Uleiurile de șarpe și automedicația „luptă” împotriva COVID-19

Plasma convalescentă

PE SCURT: Tratamentul cu plasmă convalescentă nu reduce mortalitatea, a concluzionat studiul britanic Recovery și este recomandat tot mai rar.

Plasma recoltată și filtrată de la pacienții care au avut COVID-19 ar fi putut să-i ajute pe cei bolnavi, pentru că are anticorpi dezvoltați de cei care s-au vindecat. Tratamentul este unul vechi de un secol și se folosește și în alte boli, inclusiv la gripă. Concluzia unui studiu timpuriu cu 39 de pacienți„Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: A matched control study”, medrxiv.org era că plasma convalescentă ar putea fi un tratament eficient, în special pentru pacienții care nu sunt intubați. Un studiu de la începutul pandemiei,„Treatment of COVID-19 Patients with Convalescent Plasma Reveals a Signal of Significantly Decreased Mortality”, ajp.amjpathol.org de data aceasta pe 136 de pacienți, arata o reducere a mortalității (comparativ cu pacienți care n-au primit plasmă, nu cu un placebo) dacă tratamentul e administrat devreme și nivelul de anticorpi din plasmă e mai ridicat. Pe de altă parte, un studiu olandez„Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial”, medrxiv.org a fost oprit prematur atunci când s-a observat că nu există vreo îmbunătățire la cei care primesc plasmă și că oricum pacienții au dezvoltat anticorpi și fără acest tratament. 

Există câteva probleme majore în a stabili eficiența acestui tratament. Recoltarea de plasmă de la cei care a avut COVID-19 este greoaie, nivelul de anticorpi diferă de la pacient la pacient, deci nu există o plasmă „standard”, iar cei care vor să facă studii clinice se lovesc de refuzuri, pentru că unii pacienți se tem că ar putea primi un placebo. 

De aceea, medicii de la Mayo Clinic au urmărit evoluția a peste 35.000 de pacienți care au primit plasmă convalescentă, majoritatea în faze critice ale bolii. Concluzia observației „Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience”, medrxiv.org a fost destul de alambicată: pacienții care primesc tratamentul cu plasmă convalescentă la trei zile de la diagnostic au un risc mai scăzut să moară (21,7%, după 30 de zile) față de cei care o primesc la patru zile sau mai mult (26,7%) și că tratamentul ar putea fi mai eficient dacă nivelul de anticorpi din plasmă este mai ridicat. Faptul că a lipsit însă un grup de control face însă concluziile mai puțin relevante, iar plasma convalescentă a rămas la stadiu de „tratament experimental”, cel puțin în SUA.

În România, plasma convalescentă a fost aprobată și recomandată pacienților care dezvoltă forme severe de COVID-19 destul de repede, însă au existat dificultăți în a obține cantități mari de substanță din cauza metodologiei greoaie de recoltare.„Omul care a donat statului român singurele aparate de recoltare de plasmă din țară denunță”cele 5 aberații din metodologia de colectare a plasmei”, hotnews.ro

Un studiu indian publicat în septembrie 2020„Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India: An open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial)”, medrxiv.org fără a fi peer reviewed, pe 464 de pacienți cu o formă moderată a bolii, spune că n-a găsit vreo diferență în evoluția bolii între cei care au primit plasmă și cei care n-au urmat acest tratament. Un al studiu publicat în noiembrie 20202în New England Journal of Medicine„A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia”, nejm.org care a comparat 228 de pacienți cu forme severe de COVID-19 care au primit plasmă convalescentă cu 105 care au primit un placebo, nu s-a observat vreo diferență în evoluția bolii după 30 de zile, iar mortalitatea a fost similară în ambele grupuri. .

Un studiu argentinian publicat la începutul lunii ianuarie 2021 în The New England Journal of Medicine„Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults”, nejm.org părea a avea rezultate mai bune. Cercetătorii au făcut studiul pe 160 de pacienți în vârstă care au primit fie plasmă convalescentă cu o cantitate ridicată de anticorpi (80 de persoane), fie un placebo (celelalte 80 de persoane) la cel mult 72 de ore de la primele simptome de COVID-19. 13 pacienți din primul grup și 25 din al doilea au dezvoltat forme severe de COVID-19. Concluzia a fost că tratamentul cu plasmă poate preveni evoluția bolii spre o formă mai gravă dacă are un număr ridicat de anticorpi și este administrată la scurt timp după apariția simptomelor.

În schimb, pe 15 ianuarie 2021, studiul britanic Recovery a oprit cercetarea acestui tratament„RECOVERY trial closes recruitment to convalescent plasma treatment for patients hospitalised with COVID-19”, recoverytrial.net după ce din cei 10.406 pacienți care au primit fie plasmă convalescentă, fie tratamentul standard, 1.873 dintre au murit, iar procentele au fost egale între cele două grupuri (18%). Ceea ce arată clar că plasma convalescentă nu are niciun efect în prevenirea mortalității. Studiul a fost publicat în Nature „Convalescent plasma for hospitalized patients with COVID-19: an open-label, randomized controlled trial”, nature.com în septembrie, mult după ce majoritatea instituțiilor sanitare au încetat să mai recomande plasma sau i-au limitat folosirea.

Colchicina

PE SCURT: Două studii majore evaluează dacă acest tratament, cu rezultate preliminare interesante, ar putea fi un eficient. 

Acest medicament antiinflamator este folosit în cazul atacurilor de gută și este un produs care se găsește în mod natural în brândușa de toamnă. Organizatorii studiului Recovery au anunțat„Colchicine to be investigated as a possible treatment for COVID-19 in the RECOVERY trial” , recoverytrial.net că vor cerceta eficiența acestuia împotriva virusului SARS-CoV-2.

Conform unui comunicat de presă„Colchicine reduces the risk of COVID-19-related complications”, globenewswire.com al Institutului Inimii din Montreal (Montreal Heart Institute), rezultatele unui studiu  clinic numit Colcorona efectuat pe 4.488 ar arăta că colchicina reduce cu 21% riscul de mortalitate sau spitalizare la pacienții cu COVID-19. În cazul a 4.159 de pacienți cu un test PCR confirmat, mortalitatea ar fi scăzut cu 44%, nevoia de ventilație mecanică cu 50% și spitalizările cu 25%. Studiul a devenit disponibil în format pre-print.„Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19”, medrxiv.org

Colchicina a fost evaluată ca tratament într-un studiu al universității Oxford, numit PRINCIPLE,„Second UK trial to study gout drug colchicine as COVID-19 treatment”, reuters.com dar concluzia a fost că este ineficient.„Colchicine for COVID-19 in adults in the community (PRINCIPLE): a randomised, controlled, adaptive platform trial” , medrxiv.org 

Și studiul britanic RECOVERY a concluzionat„Colchicine in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial”, medrxiv.org că nu există beneficii ale colchicinei în tratarea COVID-19. Studiul a implicat 5.61 pacienți care au primit colchicină și 5.730 care au primit tratamentul standard, între sfârșitul lui noiembrie 2020 și începutul lui martie 2021. Cum 21% dintre pacienții din ambele grupuri au murit, la 28 de zile de la administrarea tratamentului, și nici n-au fost observate diferențe în durata spitalizării la pacienții care s-au vindecat, concluzia trasă de specialiști este clară: colchicina n-are efect împotriva SARS-CoV-2.

Ivermectina

PE SCURT: Au existat rezultate in vitro că ar acționa asupra virusului, dar studiile pe oameni au dat rezultate mixte, iar unul dintre studii a fost refuzat la publicare. FDA a avertizat împotriva folosirii medicamentului.

Ivermectina este un medicament împotriva paraziților intestinali, folosit și de veterinari împotriva dirofilariozei (boala viermilor cardiaci) la câini și pisici. De-a lungul timpului, s-a tot discutat despre potențialele efecte antivirale ale medicamentului. 

În aprilie 2020, când cercetători australieni„The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro”, sciencedirect.com au arătat că medicamentul inhibă SARS-CoV-2 în culturi de celule, o serie de țări, în frunte cu Bolivia„Bolivian Region Authorizes Ivermectin as Treatment Against COVID-19”, trialsitenews.com s-au grăbit să-l aprobe ca tratament. Însă doza folosită de cercetătorii australieni in vitro ar putea fi dăunătoare pentru oameni. 

La începtul lui 2021, un studiu-pilot publicat în The Lancet,„The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial”, thelancet.com pe doar câteva zeci de pacienți, a concluzionat că ivermectina, utilizată la cel mult 72 de ore de la apariția simptomelor, nu are vreun efect asupra evoluției bolii, dar ar putea reduce perioada pentru care pacienții își pierd gustul și mirosul. Evident, e nevoie de un studiu mai larg pentru a confirma efectele.

Apoi, în martie, un studiu al Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC), o organizație ce promovează utilizarea ivermectinei, acceptat temporar spre publicare în ianuarie de Frontiers in Pharmacology, a fost în cele din urmă respins,Anunțul a fost făcut pe 2 martie, într-un articol publicat pe blog.frontiersin.org pentru că „nu oferă o contribuție științifică obiectivă sau echilibrată în evaluarea ivermectinei ca tratament pentru COVID-19”. Studiul a fost folosit însă intens de promotorii acestui medicament. 

Tot în luna martie a apărut un studiu, publicat în JAMA„Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19”, jamanetwork.com care arată că ivermectina nu are vreun efect semnificativ în cazurile ușoare și moderate de COVID-19. Însă acesta a fost realizat pe doar 476 de pacienți, iar autorii spun că limitările studiilor lasă loc pentru investigații suplimentare ale tratamentului. 

În acest context, în SUA, FDA a emis, pe 5 martie, un comunicat„Why You Should Not Use Ivermectin to Treat or Prevent COVID-19”, fda.gov prin care avertizează publicul să nu folosească ivermectina pentru a preveni sau trata COVID-19.

Discuția despre ivermectină a continuat însă în spațiul public, chiar dacă, la nivel științific, ele au cam fost închise de o analiză sistematică făcută de Cochrane, „Ivermectin for preventing and treating COVID‐19”, cochranelibrary.com care a concluzionat că substanța este ineficientă.

CITEȘTE ȘI: Nu ești cal, n-ai paraziți? Nu-ți trebuie ivermectină

Hidroxiclorochina și clorochina

PE SCURT: Controversatul medicament promovat intens în prima parte a anului 2020 nu are vreun efect asupra evoluției bolii, conform unor studii masive făcute de OMS și britanici.

. Medicamentul antimalarie, folosit și în lupus și artrită reumatoidă, a fost promovat intens, în 2020, atât ca profilactic, cât și pentru tratarea cazurilor medii sau chiar grave de COVID-19.

Studii inițiale au arătat un anumit potențial, după care a intervenit politizarea acestuia, o dată cu un studiu controversat publicat de francezul Didier Raoult și promovarea medicamentului de politicieni ca Trump și Bolsonaro. Destul de repede, la începutul verii lui 2020, studiul britanic Recovery,Hydroxychloroquine does not cure Covid-19, say drug trial chiefs”, theguardian.com n-a găsit vreun beneficiu al hidroxicolorchinei, iar OMS a oprit a decis să închidă definitiv studierea hidroxiclorochinei în cadrul Solidarity,„WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19”, who.int după ce n-a arătat rezultate promițătoare în fazele preliminare. Rezultatele finale ale studiului Solidarity,„Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results”, medrxiv.org au inclus date de la 954 de pacienți. Nu s-a observat o scădere a mortalității sau o modificare a cursului bolii.

CITEȘTE ȘI: Hidroxiclorochina, soluția simplă, ieftină și mult prea minunată la COVID-19

Controversele au continuat. În iulie 2020, un studiu american„Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19”, ijidonline.com a arătat o reducere a mortalității în cazul combinației hidroxiclorochină și azitromicină, un antibiotic, dar lipsa unui grup de control a pus rezultatele sub semnul întrebării.

Azitromicina, în sine, a fost propusă de asemenea ca tratament împotriva COVID-19, de obicei combinată cu zinc. Studiul britanic Recovery a închis, în decembrie 2020,„RECOVERY trial finds no benefit from azithromycin in patients hospitalised with COVID-19”, recoverytrial.net această discuție, arătând că nu este utilă în tratarea COVID-19.

Dezechilibrul arătat în interesul public pentru această substanță față de altele, a făcut ca un număr imens de pacienți„Data show panic, disorganization dominate the study of Covid-19 drugs”, statnews.com să fie înrolați în studii despre clorochina, hidroxiclorochină și diverse combinații de medicamente care le includ. În România, protocolul de tratament a recomandat multă vreme utilizarea hidroxiclorochinei ca antiviral în tratarea COVID-19, chiar și după ce în SUA autorizarea utilizării în afara studiilor clinice a fost retrasă.„FDA cautions use of hydroxychloroquine/chloroquine for COVID-19”,.fda.gov

În toamna lui 2020, încă un studiu despre hidroxiclorochină, publicat în NEMJ,„A Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19”, nejm.org realizat la un spital din Barcelona, Spania, arata că acest tratament nu funcționează nici ca prevenție. Dintre cele 2.314 contacte a 672 de pacienți cu COVID-19, circa jumătate au primit hidroxiclorochină și jumătate tratamentul standard și nu s-au observat diferențe semnificative în rata îmbolnăvirilor între cele două grupuri. Cei din grupul cu hidroxiclorochină au avut în schimb mai multe reacții adverse la medicament, dar acest lucru nu s-a tradus în diferențe în ceea ce privește severitatea bolii.

Discuțiile despre hidroxiclorochină s-au diminuat în 2021, când noul medicament-minune a devenit ivermectina.

Lopinavir/ritonavir

PE SCURT: Folosit la începutul pandemiei, s-a dovedit ulterior că acest medicament pentru HIV nu funcționează și împotriva SARS-CoV-2.

Acest medicament anti-HIV (vândut sub numele Kaletra) a fost văzut ca un potențial tratament încă din primele faze ale pandemiei. Lopinavirul e un inhibitor de protează, o enzimă cu rol în multiplicarea virusului, iar ritonavirul îi crește eficiența. A fost folosit în schemele de tratament din întreaga lume, inclusiv România, pe parcursul lui 2020.

Organizația Mondială a Sănătății a decis la mijlocul anului trecut să oprească studierea medicamentului„WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19”, who.int în cadrul studiului Solidarity, din cauză că nu a arătat că ar avea efect. În cadrul studiului Solidarity,„Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results”, medrxiv.org 1.411 de pacienți au primit lopinavir și 651 interferon cu lopinavir. Nu s-a observat o scădere a mortalității sau o modificare a cursului bolii.

S-ar propu însă ipoteza că medicamentul ar funcționa în combinație cu alte substanțe, precum interferon beta-1b și ribavirin,„Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial”, thelancet.com dar nu există încă date clare în acest sens.

Epurarea sângelui

PE SCURT: Utilizarea acestor aparate de filtrare este aprobată în mai multe țări pentru cazurile de COVID-19.

Pentru a limita daunele produse de furtuna de citokine s-a apelat și la epurarea extracorporeală a sângelui.

Aparatele de filtrare precum CytoSorb sunt folosite în asemenea situații. În 2020, americanii au aprobat utilizarea de urgență„CytoSorb ® 300 mL Device Authorized by FDA for Emergency Treatment of COVID-19”, fda.gov avertizând însă că ar putea filtra și substanțe folositoare organismului, precum medicamente și vitamine. Din acest motiv, încă din septembrie 2020 mai mulți medici avertizau, în Nature,„​​Haemoperfusion should only be used for COVID-19 in the context of randomized trials, nature.com că tratamentul n-ar trebui să fie folosit în afara testelor clinice. Utilizarea aparatelor a fost aprobată, în ianuarie 2021, și în Canada și Coreea de Sud. 

Însă, în martie 2021, un studiu publicat în The Lancet„Cytokine adsorption in patients with severe COVID-19 pneumonia requiring extracorporeal membrane oxygenation (CYCOV): a single centre, open-label, randomised, controlled trial”,  thelancet.com nu doar că n-a găsit niciun beneficiu în utilizarea CytoSorb, dar a arătat că au murit mai mulți dintre cei care au primit tratamentul decât cei care nu l-au urmat.

Ce tratamente se folosesc în România?

Cel mai recent protocol de tratament din România a fost publicat pe 12 octombrie 2021, în Monitorul Oficial,„ORDIN 2103 12/10/2021”, legislatie.just.ro înlocuind varianta folosită din aprilie și până acum. Acesta are o categorie separată destinată cazurilor pediatrice, în condițiile în care acestea au devenit tot mai numeroase. 

Protocolul recomandă administrarea antiviralelor pacienților cu grad ridicat de risc aflați la începutul bolii, în special a remdesivirului, corticoizi (dexametazona) la cei cu inflamație sistemică, aflați pe oxigen, și imunomodulatoarele (Tocilizumab sau, ca alternativă, Anakinra) la persoanele cu inflamație excesivă. 

Între substanțele care pot fi utilizate în tratament mai sunt incluși anticorpii monoclonali, plasma de convalescent, favipavir (doar ca alternativă, pentru formele ușoare și medii). De asemenea, protocolul propune utilizarea unor anticoagulanți, cu scopul de a preveni coagulopatia – o denumire generică pentru tulburările de coagulare a sângelui –, la pacienții cu risc de a o dezvolta.

Totuși, noul protocol atrage atenția că nu există dovezi clare pentru utilizarea plasmei convalescente și recomandă antibioticele doar pentru a evita apariția unor alte infecții care pot complica boala.

Urmărește Mindcraft Stories pe Facebook pentru a fi la curent cu cele mai noi studii, statistici, informații și analize privind criza noului coronavirus. Bonus: multe articole de calitate din zona științei și tehnologiei.