Ce spun studiile despre roxadustat, substanța cu care s-ar fi dopat Simona Halep22 min read

Fosta lideră WTA este acuzată de dopaj cu roxadustat, o substanță controversată care acționează precum eritropoietina, dar se ia pe cale orală

Cea mai de succes jucătoare română de tenis a tuturor timpurilor,, Simona Halep, se confruntă cu acuzații grave. International Tennis Integrity Agency (ITIA), agenția care urmărește situația dopingului din tenisul profesionist, a anunțat suspendarea provizorie a tenismenei române. Motivul: aceasta a ieșit pozitivă la un test efectuat în timpul turneului de Mare Șlem US Open.

Substanța care a fostă găsită în probele recoltate de la Simona Halep este roxadustat, un medicament antianemie autorizat pentru utilizare în Uniunea Europeană anul trecut, dar care este în atenția agențiilor antidoping de peste un deceniu. Medicamentul stimulează producția de eritropoietină, un hormon întâlnit des în marile scandaluri de dopaj din anii 1990 și 2000.

Am strâns, mai jos, informațiile despre cum funcționează medicamentul, de ce este trecut pe lista substanțelor interzise din sport și în ce fel ar putea ajuta performanța sportivilor.

Ce este roxadustatul?

Roxadustat,„Evrenzo”, europa.eu cunoscut inițial ca FG-4592 și comercializat în Europa sub numele Evrenzo, este un medicament oral pentru tratarea anemiei dezvoltat, în colaborare, de companiile farmaceutice FibroGen (China), Astrellas Pharmaceuticals (Japonia) și AstraZenca (Marea Britanie-Suedia). Substanța stimulează producția de globule roșii (cunoscute și ca eritrocite), celulele sanguine care sunt responsabile cu transportul oxigenului din plămâni în restul țesuturilor corpului, precum și cu transportarea dioxidului de carbon din țesuturi în plămâni.

Până în prezent,„Status on FDA Advisory Committee vote on roxadustat in anaemia of chronic kidney disease”, astrazeneca.com medicamentul a fost aprobat pentru tratarea pacienților care suferă de anemie provocată de boala renală cronică în China, Japonia, Coreea de Sud și, cel mai recent, în Uniunea Europeană. Agenția Europeană a Medicamentului l-a aprobat în august 2021.„Evrenzo™ approved for CKD-related anaemia treatment in EU”, europeanpharmaceuticalreview.com În SUA, unde a fost depistată pozitiv Halep, roxadustatul nu a primit, încă, autorizație de folosire din partea Agenției pentru Alimente și Medicamente, din cauza unor dubii asupra siguranței tratamentului.„FDA declines to approve FibroGen’s roxadustat for anaemia of CKD”, pharmaceutical-technology.com

Cum funcționează roxadustatul?

Roxadustatul face parte din clasa substanțelor stabilizatoare pentru factorii inductibili de hipoxie (HIF).O altă denumire folosită pentru astfel de substanțe este cea de „inhibitor al prolil-hidroxilazei HIF” HIF-urile sunt un factor dwe transcripție – reglează procesul de transcriere a informației genetice din ADN în ARN mesager. Practic, aceste substanțe stabilesc modul în care sunt interpretate instrucțiunile genetice pentru ca organismul să producă proteine.

HIF-urile reglementează expresia genelor care conțin instrucțiunile pentru producerea globulelor roșii,„Treatment of Renal Anemia with Roxadustat: Advantages and Achievement”, nih.gov în principal prin creșterea secreției de eritropoietină (EPO). EPO,  întâlnit ca substanță dopantă în multe sporturi, este un hormon produs de rinichi atunci când apare hipoxia, adică insuficiența de oxigen în corp. Hormonul joacă un rol crucial în producerea de globule roșii noi în măduva osoasă, printr-un proces numit eritropoieză.„Erythropoiesis”, sciencedirect.com

În mod normal, HIF-urile sunt active doar atunci când corpul sau o parte a corpului nu primește de suficient oxigen pentru a funcționa. Atunci când saturația de oxigen este satisfăcătoare, o enzimă numită prolil-hidroxilază accelerează procesul de descompunere al HIF-urilor.

Aici intervine roxadustatul. Agentul se leagă de prolil-hidroxilază și inhibă acțiunea enzimei, lăsând HIF-urile să regleze în continuare producția de globule roșii noi, chiar și atunci când organismul primește suficient oxigen.

Acest mecanism poate fi foarte util pentru tratarea afecțiunilor cauzate de un număr scăzut al globulelor roșii sau a hemoglobineiProteina din globulele roșii care transportă oxigenul din acestea, precum formele grave de anemie provocate de boala renală cronică. În cazul anemiei, o cantitate scăzută de globule roșii sau hemoglobină duce la o cantitate insuficientă de oxigen care ajunge în țesuturi.

Stabilizatorii HIF pot fi folosiți, însă, și pentru creșterea nivelelor de globule roșii la persoane complet sănătoase. Ceea ce, în cazul sportivilor de performanță, duce la oxigenarea mult mai eficientă a celulelor din mușchi, respectiv la creșterea capacității de efort și reducerea/întârzierea simptomelor de oboseală sau a r apariției al crampelor.

Există diverse alte moduri prin care poate fi crescut nivelul de EPO din organism – de exemplu, prin transfuzii de sânge bogat în acest hormon sau prin injectarea eritropoietinei recombinante, creată în laborator dintr-o copie a genei care conține instrucțiunile pentru producția hormonului. Astfel de terapii sunt grupate sub numele de „agenți stimulatori de eritropoietină” (ESA).„Information on Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESA) Epoetin alfa (marketed as Procrit, Epogen), Darbepoetin alfa (marketed as Aranesp)”, fda.gov

Însă stabilizatorii de HIF-uri au un avantaj față de aceste terapii: HIF-urile activează și alți factori de transcriere care îmbunătățesc absorbția, reciclarea și transportarea fierului din organism – și acesta necesar pentru producția de globule roșii noi – spre măduva osoasă, pentru a fi folosit în eritropoieză. Astfel, față de tratamentele ESA, nu este necesară administrarea simultană a suplimentelor de fier – unul din factorii care pot dezvălui folosirea eritropoietinei în testele anti-doping.

Cât de eficient este roxadustatul ca substanță dopantă?

Nu există, încă, studii care să analizeze efectul roxadustatului asupra atleților de performanță – cercetările legate de utilizarea în sport s-au axat pe metodele de detectare ale substanței în sânge. „Detection by LC-MS/MS of HIF stabilizer FG-4592 used as a new doping agent: Investigation on a positive case”, nih.gov

Există, în schimb, numeroase studii care au urmărit efectele dopante ale tratamentelor de tip ESA. Marea majoritate a lor cad de acord asupra faptului că creșterea producției de globule roșii are efecte pozitive asupra mai multor parametri de performanță, de la capacitatea maximă de consum de oxigen a unui sportiv sau creșterea timpului de efort până la întârzierea instaurării oboselii. „Blood Doping and EPO: An Anti-Doping FAQ”, usada.org

Însă cât de pronunțat este efectul este mai greu de stabilit. Cercetările pot fi efectuate doar pe atleți amatori, în condițiile în care cei profesioniști nu pot fi recrutați pe perioada activă a carierei tocmai din cauza testelor anti-doping. Iar, la acest nivel, diferențele de performanță par să fie mult mai scăzute. De exemplu, un studiu efectuat pe cicliști amatori, publicat în Lancet Hematology în 2017, „Effects of erythropoietin on cycling performance of well trained cyclists: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial”, – thelancet.com nu a găsit diferențe notabile de performanță pe termen scurt între un grup care a primit injecții cu EPO și cel de control.

O metaanaliză a 86 de studii care au abordat subiectul, „Effect of erythropoietin on athletic performance: a systematic review and meta-analysis”,  nih.gov publicată în 2020 în British Medical Journal, a ajuns la concluzia că există dovezi de „calitate scăzută până la moderată” că dopajul cu EPO îmbunătățește parametrii hematologici, măsurătorile pulmonare, puterea maximă generată și timpul până la instaurarea oboselii în sportivi. Analiza notează, însă, că aceste îmbunătățiri sunt „observate exclusiv la exercițiile de intensitate maximă”.

Asta ar putea oferi o idee și asupra potențialului efect al roxadustatului, care, pe baza testelor clinice, pare să aibă o eficiență similară în stimularea producției de globule roșii precum terapiile bazate pe ESA. Un studiu„Efficacy and Cardiovascular Safety of Roxadustat in Dialysis-Dependent Chronic Kidney Disease: Pooled Analysis of Four Phase 3 Studies”, springer.com care a analizat rezultatele tuturor testelor clinice la scară largă efectuate cu roxadustat arată că acesta a obținut rezultate „non-inferioare” terapiilor ESA, în ceea ce privește măsurătorile de hemoglobină efectuate la pacienți care au primit unul dintre aceste tratamente pentru anemie provocată de boală renală cronică.

De când este roxadustat o substanță dopantă și ce alte cazuri au mai existat?

Stabilizatorii HIF și, în special, roxadustatul, au intrat în atenția organismelor anti-doping cu mult înainte de aprobarea lor comercială. De exemplu, efectul specific al stabilizatorilor HIF a fost trecut pe lista tehnicilor de dopaj interzise de către Agenția Mondială Anti-Doping încă din 2011.„Detection by LC-MS/MS of HIF stabilizer FG-4592 used as a new doping agent: Investigation on a positive case”, nih.gov

În ciuda acestui fapt, nu au existat până acum foarte multe scandaluri de folosire a substanței în sportul de nivel înalt. În fapt, au fost două. Ciclistul italian Fabio Taborre, fost participant la două ediției ale Turul Italiei, a fost suspendat de Uniunea Ciclistă Internațională pe o perioadă de patru ani în 2016,„Taborre given four-year ban for EPO positive”, cyclingnews.com după ce a fost depistat pozitiv cu roxadustat (pe atunci cunoscut doar ca FG-4592) într-un test anti-doping extra-competițional, în iunie 2015. Ciclistul a decedat din cauza unei afecțiuni nedezvăluite în 2021, la 36 de ani./„Pescara, morto l’ex ciclista professionista Fabio Taborre. Aveva 36 anni”, ilmesaggero.it În același an, ciclistul chilian Carlos Oyarzun a primit o suspendare de patru ani pentru folosirea aceleași substanțe.„Carlos Oyarzun given four-year ban for FG-4592 positive”, cyclingnews.com

În schimb, au existat mult mai multe scandaluri de dopaj cu EPO. Poate cel mai notoriu este cel în urma căruia ciclistul Lance Armstrong și-a pierdut toate cele șapte victorii la clasamentul general în Turul Franței. Detaliile care au apărut în urma investigației agenției anti-doping americane în acest sens au arătat o schemă complexă, care includea un sistem în care sângele cicliștilor din echipa lui Armstrong, US Postal, era extras, îmbogățit cu EPO și transfuzat înapoi înainte de etape-cheie.Antidoping Agency Details Doping Case Against Lance Armstrong – nytimes.com O astfel de schemă nu ar mai fi necesară în tentativele de dopaj cu roxadustat, care se administrează, mult mai ușor pe cale orală.

Tenisul profesionist are un organism propriu anti-dopaj, Agenția Internațională pentru Integritatea Tenisului (ITIA),„Tennis Anti-Doping Programme”, itia.tennis care folosește lista substanțelor sau tehnicilor de dopaj interzise de către WADA. În reglementările pentru anul competițional 2022,„World Anti-Doping Code International Standard Prohibited List 2022” ama.org (PDF) este interzisă folosirea oricărui agent care activează funcționarea HIF-urilor, incluzând specific și roxadustatul, atât în pe parcursul competițiilor, cât și pe parcursul acestora. Tratamentul este inclus la categoria „Eritropoietină și agenți care afectează eritropoieza”.

Regulamentul conține și excepții pentru utilizarea terapeutică a substanțelor interzise, însă jucătorii de nivel internațional trebuie să primească pentru o autorizare specifică în acest sens de la ITIA înainte de a le putea folosi.

Testele antidoping în circuitele profesioniste de tenis sunt efectuate atât în timpul, cât și în afara competițiilor. Ele sunt realizate după criterii WADA, constând în probe de urină și/sau sânge care sunt analizate la laboratoarea acreditate de agenția mondială. Riscurile de rezultate fals-pozitive sunt scăzute, și de cele mai multe ori au de-a face cu contaminarea mostrei.„Are doping tests in sports trustworthy?”, embopress.org În fapt, multe teste sunt așa de specifice încât pot detecta cantități infime de substanțe dopante, precum urme de steroizi anabolizanți folosiți la creșterea animalelor care rămân în mesele pe bază de carne ale atleților. Anti-doping policies for athletes should consider meat contamination risks, qz.com/

Tocmai pentru a scădea riscul unui test eronat, testele anti-doping extrag cel puțin două mostre de la sportiv, depozitate în spații diferite pentru a evita contaminarea simultană.. În cazul unui rezultat pozitiv la mostra A, sportivul are dreptul să ceară o examinare a mostrei B. Asta s-a întâmplat și în cazul Simonei Halep, iar suspendarea a fost anunțată după ce analizarea mostrei B a confirmat prezența roxadustatului.

Deoarece roxadustatul este o substanță dezvoltată specific de companiile farmaceutice producătoare, ea nu este găsită în alte tratamente sau medicamente. Asta exclude situația în care ea ar fi putut fi ingerată accidental ca parte a unui alt tratament, un scenariu reclamat destul de des de către cei acuzați în cazurile de dopaj.

Prin urmare, cea mai probabilă explicație a cazului Halep este că aceasta a folosit substanța, cu sau fără intenție. UN test anti-doping fals pozitiv sau o eroare în procedura folosită pentru detecția roxadustatului în mostre sunt puțin probabile, mai ales că substanța a fost găsită în ambele probe luate de la sportivă.