John Phillips/Guliver/Getty Images

Hidroxiclorochina, soluția simplă, ieftină și mult prea minunată la COVID-1935 min read

De Mihai Ghiduc 16.04.2020

Eforturile pentru găsirea unui tratament pentru COVID-19 ar putea fi încurcate de atenția exagerată acordată unei substanțe despre care nu știm încă dacă este cu adevărat utilă.

În acest moment, există puține medicament eficiente împotriva COVID-19. Soluțiile de tratament oscilează între tratamentul simptomatic și folosirea unor medicamente off-label (adică medicamente aprobate pentru alte boli) sau experimentale ca soluție temporară.

NOTĂ: Acest text a fost actualizat pe 26 mai, 2 iunie și 29 iulie 2020. Găsești mai multe informații la finalul articolului.

Hidroxiclorochina, medicamentul care e pe buzele tuturor, e doar una dintre aceste soluții temporare. Mai multe țări, inclusiv România, l-au adoptat în tratament, în așteptarea unuia verificat, venit de la cercetători. Altele, în schimb, au preferat să nu aprobe tratamente experimentale în afara testelor clinice, cum este cazul Germaniei. Între timp însă, hidroxiclorochina a ieșit în față, nu pentru că au apărut studii concludente, ci pentru că s-a creat un adevărat hype media în jurul acestui presupus tratament. 

CITEȘTE ȘI: Coronavirus Science Report #22

Folosirea a fost aprobată pe baza unor studii neconcludente

Clorochina și hidroxiclorochina (o substanță mai puțin toxică decât prima, cu proprietăți similare) sunt medicamente generice, anti-malarice, o boală provocată de un parazit. Substanțele fac parte din familia chimică a 4-aminochinolinelor. Hidroxiclorochina este folosită și de pacienții cu lupus sau artrită reumatoidă. Niciuna dintre aceste substanțe nu a fost folosită, până acum, în tratarea vreunei afecțiuni virale. 

Primii care au avut ideea de a le folosi în tratarea bolii provocate de coronavirus au fost, oarecum previzibil datorită felului în care a evoluat pandemia, chinezii. Aceștia și-au amintit că studii mai vechi despre clorochină i-au descoperit un efect antiviral larg.„New insights into the antiviral effects of chloroquine”, thelancet.com și au introdus-o într-un studiu in vitro pe SARS-CoV-2, alături de alte substanțe. Clorochina și remdesivir, un medicament antiviral experimental, au arătat că au un efect. Ulterior, alți cercetători chinezi au publicat o scrisoare„Breakthrough:  Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies”, ncbi.nlm.nih.gov în care spun că, pe 100 de pacienți, clorochina s-a arătat superioară placeboului în scurtarea evoluției bolii, fără a da însă detalii, dar și un studiu„In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)”, silverchair.com în care se arată că, in vitro, hidroxiclorochina e mai eficientă decât sora sa mai toxică, clorochina. 

La mijlocul lunii martie, cercetători francezi de la un institut din Marsilia au publicat un controversat studiu„Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial”, ncbi.nlm.nih.gov în care arătau că hidroxiclorochina, în combinație cu azitromicina, un antibiotic, ar fi eficientă în tratarea COVID-19.

Cele patru studii de mai sus stau la baza introducerii hidroxiclorochinei în protocolul de tratament al pacienților cu COVID-19 din România, în a doua parte a lunii martie, prin ordin de ministru.

Conform ordinului nr. 487 din 23 martie 2020. legislatie.just.ro

Care este problema cu studiile de mai sus?

Clorochina și hidroxiclorochina au fost propuse, de-a lungul timpului, pentru tratarea mai multor infecții virale, datorită faptului că arătau efect in vitro, adică pe celule, sau pe animale asupra unui spectru larg de viruși, ca virusul gripal H1N1„Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model”, ncbi.nlm.nih.gov sau Zika.„Chloroquine, a FDA-approved Drug, Prevents Zika Virus Infection and its Associated Congenital Microcephaly in Mice.”, ncbi.nlm.nih.gov Există însă un număr destul de mare de studii în care efectul n-a putut fi replicat la trecerea de la in vitro la animale, ba chiar a dus la o înrăutățire a bolii pe animale, precum în cazul Ebola,„Chloroquine inhibited Ebola virus replication in vitro but failed to protect against infection and disease in the in vivo guinea pig model”, ncbi.nlm.nih.gov iar testele făcute pe oameni au dezamăgit constant. De exemplu, într-un studiu larg care arată că nu are vreun efect în prevenirea gripei.„Chloroquine for influenza prevention: a randomised, double-blind, placebo controlled trial”, webofknowledge.com Exista deci un interes în testarea 4-aminochinolinelor ca antivirale, dar până la începutul lui 2020, acestea nu fuseseră dovedite eficiente în tratarea niciunei boli provocate de un virus.British Medical Journal a dezvoltat acest subiect într-un editorial. bmj.com

Dacă studile chineze duc lipsă de date, studiul francez are o istorie mai interesantă. Acesta fost promovat intens de unul dintre autori, Didier Raoult, un cercetător specializat în boli infecțioase pe care multă lume îl califică drept, să-i spunem, „excentric”. Studiul a fost criticat pentru lipsa unui grup de control și o aparentă selecție a pacienților, dar mai interesant este că informațiile despre această combinație de medicamente au ajuns, mai întâi, în „presa alternativă” (a se citi, site-uri partizane, conspiraționiste sau de dezinformare ca Global Research sau Active News).

Lucrurile devin mai puțin surprinzătoare când aflăm că Raoult, autorul studiului, are o viziune aparte în ceea ce privește vaccinurile. El susține că unele dintre cele care se fac acum, pentru boli rare sau “dispărute”, cum ar fi cel anti-polio, sunt inutile, fără a nega însă necesitatea vaccinării pentru alte boli, ba chiar a publicat o carte în acest sens, motiv pentru care era un favorit al mișcării anti-vaccinare. Raoult a trecut și prin acuzații de hărțuire sexuală„Plusieurs plaintes déposées pour harcèlement sexuel à l’université d’Aix-Marseille”, marsactu.fr și a fost un promotor al negaționismul climatic.„După o creștere a temepraturii în anii ‘90, Pământul a încetat să se încălzească după 1998”, spunea acesta acum câțiva ani. lemonde.fr 

Între timp, jurnalul care a publicat studiul lui Raoult a anunțat că acesta nu respectă standardele,„Official Statement from International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC)”, isac.world punând încă o bulină neagră unui personaj și așa complicat.

Hidroxiclorochina devine vedetă media

Mai mulți jurnaliști specializați în fact-checking au încercat să descopere traseul prin care acest medicament a devenit SOLUȚIA,„How false hope spread about hydroxychloroquine to treat covid-19 — and the consequences that followed”, washingtonpost.com dar au găsit căi diferite, ceea ce mă face să cred că ideea s-a răspândit mai întâi în presa „alternativă”, înainte de a ajunge în cea mainstream. 

Cert este că detalii despre hidroxiclorochină au început să circule în cercurile conservatoare la începutul lui martie, chiar înaintea publicării studiului lui Raoult, însă o serie de tweeturi ale lui Elon Musk„Maybe worth considering chloroquine for C19 ”, twitter.com și ale președintelui american Donald Trump„HYDROXYCHLOROQUINE & AZITHROMYCIN, taken together, have a real chance to be one of the biggest game changers in the history of medicine.”, twitter.com au adus acest medicament pe buzele tuturor. De la Musk la Trump traseul e clar: Fox News a preluat și a promovat hidroxiclorochina imediat.

Odată devenit favorit al dreptei, medicamentul a devenit rapid „leacul minune”. Dr. Oz, o celebritate americană implicată în promovarea a tot felul de medicamente cel puțin dubioase, îl susține de când a aflat de el. Dr. Oz apare la Fox News. Cum acest interes a coincis cu momentul în care cazurile de COVID-19 în SUA au explodat, presiunile pentru utilizarea sa în tratarea bolii au devenit imense.

Un caz curios este cel al unui „studiu” pe efectele profilactice ale hidroxiclorochinei, promovat de un doctor de familie dintr-o comunitate de evrei ultraortodocși din Monroe County, N.Y., pe nume Vladimir Zelenko. Acesta zicea că a dat hidroxiclorochină la câteva sute de pacienți care aveau simptome (numărul variază, în funcție de ziua în care găsești informația, am găsit și 900) și că nu i s-a agravat boala nimănui. „Studiul” a fost postat pe YouTube de Rudy Giuliani, avocatul lui Trump. Ce nu spune clar doctorul acela e dacă pacienții lui au fost confirmați cu COVID-19. The New York Times a scris un articol despre el„Touting Virus Cure, ‘Simple Country Doctor’ Becomes a Right Wing Star”, nytimes.com și, printre altele, medicul spune că, fiindcă e destul de în vârstă și are niște probleme de sănătate, practică acum telemedicina, ceea pune la îndoială faptul că i-a verificat pe pacienți.

Traseul medical al hype-ului

Să nu se înțeleagă de mai sus că e singurul mod în care a fost promovată utilizarea hidroxiclorochinei. Odată cu răspândirea cazurilor de COVID-19 la nivel global, toată lumea s-a uitat la ce-au făcut chinezii și au încercat să preia bunele practici. Spitale din Italia sau Franța au folosit hidroxiclorochina în tratament, pe baza acestor dovezi anecdotice, iar autoritățile de acolo au aprobat utilizarea lor. În India, s-a aprobat folosirea hidroxiclorochinei ca profilactic pentru cadrele medicale,„Advisory on the use of hydroxy-chloroquine as prophylaxis for SARS-CoV-2 infection”, mohfw.gov.in o altă idee preluată apoi de numeroase alte spitale din lume. Au apărut tot mai multe dovezi anecdotice despre efecte pozitive (sau negative) ale medicamentului, însă, cum îmi spunea un medic român care lucrează cu pacienți cu COVID-19, este greu să îți dai seama, din teren, ce merge și ce nu, pentru că ai acces la un număr prea mic de pacienți. 

Aproape toată lumea folosește hidroxiclorochina, deși dovezile științifice n-au apărut. Una dintre puținele țări care nu pare să fi cedat hype-uului și nu a aprobat folosirea off-label a hidroxiclorochinei sau a oricărui alt medicament, în afara testelor clinice sau cazurilor individuale, este Germania.Conform protocolului de tratament publicat de Institutul Robert Koch, autoritatea de profil din această țară. rki.de 

Studiile pe această temă au explodat. Organizația Mondială a Sănătății a introdus hidroxiclorochina pe lista celor patru posibile tratamente pentru COVID-19 în Solidarity,„«Solidarity» clinical trial for COVID-19 treatments”, who.int un studiu clinic internațional lansat la finalul lui martie, la fel și Franța, într-un studiu paralel, intitulat Discovery.„Launch of a European clinical trial against COVID-19”, presse.inserm.fr În fapt, în momentul de față s-au înregistrat în jur de 80 de studiiConform datelor de pe Clinical trials. Clinicaltrials.gov care se concentrează pe acest medicament, ceea ce arată destul de clar că interesul științific urmează trendul impus de media. Multe dintre aceste studii sunt încă la faza în care recrutează pacienți, ceea ce-i face pe cercetători să se întrebe dacă vor mai rămâne pacienți și pentru testarea altor medicamente,„Is Hydroxychloroquine Making Covid-19 Clinical Trials Harder?”, undark.org mai ales că uneori chiar pacienții insistă pentru medicament. 

Cel puțin știm sigur că nu vom duce lipsă de pastile. Fiind un medicament generic, acesta este produs de nenumărate companii, iar majoritatea au donat țărilor  milioane de doze cu această ocazie. Sanofi, care îl vinde cu denumirea comercială Plaquenil, a donat un milion de doze„Peste un milion de doze de Hidroxiclorochină, donate de Sanofi”, hotnews.ro Ministerului Sănătății.  Lista de denumiri e mai lungă ca o zi de post Conform drugs-about.com, iar India, producătorul mondial al medicamentelor generice, a dat drumul la fabrici.„India’s Drugmakers Ramp Up Production Of ‘Game-Changer’ Coronavirus Drug Hydroxychloroquine”, forbes.com Și Antibiotice Iași a anunțat că, până la finalul lunii, va produce acest medicament. „Antibiotice Iași poate produce Hidroxiclorochină, medicamentul folosit în tratarea Covid-19, anunță Ioan Nani, directorul general”, romania.europalibera.org 

E drept că fix cei care au nevoie cu adevărat au fost uitați cu această ocazie, motiv pentru care au lansat o petiție,„Persoanele cu boli autoimune au nevoie urgent de Plaquenil!”, petitieonline.com prin intermediul A.P.A.A. – Asociaţia Pacienţilor cu Afecţiuni Autoimune, iar situația pare a se rezolva.Sanofi spune că va acoperi nevoile, într-un comunicat de presă , medichub.ro  În plus, dacă într-un final hidroxiclorochina nu se va dovedi un game changer, piața va fi inundată de medicament și va deveni chiar mai ieftin decât este. O cutie de 60 de comprimate costă în jur de 33 de lei.

Bine, bine, dar cu studiile cum stăm?

Experiența ne spune că nu prea există soluții simple la o problemă complexă. Din păcate,  o problemă medicală a fost transformată într-una politică și asta s-ar putea să devieze resurse esențiale de la găsirea soluției reale.

Din ianuarie și până acum, în afară de studiile publicate la început, chiar nu am mai aflat nimic nou? Ba da, dar nimic nu e concludent, plus că majoritatea studiilor sunt pre-print-uri și nu sunt  peer-reviewed. Și, din păcate, nu toate veștile sunt bune. Dar nici proaste. Cum spuneam, e complicat.

CITEȘTE ȘI: Speculații vs. știință. Nu toate studiile sunt egale.

Chinezii au făcut un studiu, publicat la jumătatea lui martie, dar doar pe 30 de pacienți (15 tratați cu hidroxiclorochină și 15 nu). Rezultatele nu arată diferențe semnificative, dar asta nu e neapărat o dovadă că n-ar funcționa, e pur și simplu un studiu ratat.„A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19)”, wanfangdata.com.cn La finalul lui martie, un nou studiu chinezesc„Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial”, medrxiv.org. de data aceasta cu 31 de pacienți care au primit tratamentul și 31 în grupul de control. De data aceasta, s-au observat îmbunătățiri, o veste bună pentru hidroxiclorochină. Ambele studii au exclus pacienții cu probleme cardiace, ca precauție, fiindcă se știe că acest medicament provoacă aritmii.

Didier Raoult, francezul excentric, a revenit cu un nou studiu, de data asta pe 1.061 de pacienți. Însă a publicat doar abstractul,Pe site-ul institutului la care lucrează, mediterranee-infection.com în care susține că ar fi o combinație câștigătoare dacă e dată mai la începutul infecției. Mortalitatea a fost de doar 0,5%, spune el. N-a existat vreun grup de control, iar din datele făcute publiceÎn acest tabel: mediterranee-infection.com nu se pot trage prea multe concluzii. Pentru cineva certat public că nu respectă regulile, Raoult continuă să nu le respecte. 

Între timp, lumea s-a apucat de săpat prin bazele de date, pentru date legate de siguranță. Hidroxiclorochina s-a folosit în tratarea artritei reumatoide, singură sau în combinație cu antibiotice, inclusiv cu azitromicină. Dintr-un raport„Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid widespread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study”, medrxiv.org ce folosește date colectate de la 956.374 de pacienți, aflăm că, pe termen scurt, hidroxiclorochina e sigură (nu și pe termen lung). Tratamentul pentru COVID-19 nu depășește câteva săptămâni, deci nu ar fi o problemă asta. Însă combinația cu azitromicină nu e la fel sigură, întrucât poate crește riscul de probleme cardiace și deces.

Cercetători din Brazilia, unde clorochina și hidroxiclorochina a devenit tratament standard, au făcut un studiu„Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study)”, medrxiv.org pe primul medicament, folosind dozaje diferite. Concluzia a fost că doza mai mare crește mortalitatea, însă nu știm dacă doza mai mică e sigură, din moment ce toți pacienții au primit medicamentul, nu a existat un grup de control fără hidroxiclorochină.

Recent, un studiu francez pe 63 de pacienți, dintre care 32 tratați cu hidroxiclorochină, trimis pentru review la New England Medical Journal, dar încă nepublicat, a început să circule în social media. Studiul susține că medicamentul a accelerat problemele respiratorii și că nu e eficient în tratament. Rămâne de văzut dacă va fi acceptat pentru publicare.

Un alt studiu din Franța,„No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial”, medrxiv.org  publicat recent, care a folosit date a 181 de pacienți (dintre care 84 au primit hidroxiclorochină), colectate din patru spitale, pentru a emula un studiu clinic Practic s-au uitat la rezultatele obținute de la pacienți deja tratați. nu a găsit hidroxiclorochina eficientă în tratarea COVID-19. 

Avem o concluzie?

Da: nu funcționează (vezi mai jos). Medicamentul părea a fi sigur dacă e folosit pe termen scurt, mai puțin pentru cardiaci, dar nu trebuie folosit fără supravegherea medicului. Nu este un profilactic, nu degeaba și-a avertizat CIA angajații să nu-l ia de capul lor.Anti-malarial drug touted by Trump was subject of CIA warning to employees”, washingtonpost.com 

Însă aproape toate statele l-au utilizat oricum în spitale, pe dovezi subțiri și anecdotice, în speranța că poate-poate face ceva. Dacă ne uităm la mortalitatea din țările care au folosit această soluție, inclusiv România (cu 5% din cazurile înregistrate), datele nu erau încurajatoare. 

Adevărul e că hidroxiclorochina pare o soluție simplă și ieftină, e explicabil de ce are atâția fani, dar ar putea să ne încurce în găsirea unui tratament cu adevărat eficient. Nu doar pentru că riscăm să nu mai găsim pacienți pentru a studia alte opțiuni, ci pentru că decizia deja s-a luat. Nu de experți, ci de politicieni. Celebra frază „este nevoie de studii suplimentare” e mai adevărată ca oricând, dar trebuie să i se adauge o completare: „este nevoie să lăsăm politica la ușa spitalului.”

UPDATE (26 mai): Un studiu publicat în The Lancet„Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”, thelancet.com pare să fi încheiat definitiv discuția despre eficiența clorochinei și hidroxiclorochinei în tratamentul COVID-19. OMS a oprit studiul său clinic, în urma acestor informații.„WHO Stops Study Of Experimental Drug Hydroxychloroquine”, npr.org 

Cercetătorii au folosit date din 671 de spitale de pe șase continente. Din 96.032 de persoane bolnave de COVID-19, 14.888 de pacienți au fost tratați cu o formă de clorochină (1.868 cu clorochină, 3.783 cu clorochină și un antibiotic, 3.016 cu hidroxiclorochină și 6.221 rcu hidroxiclorochină și un antibiotic). Comparația s-a făcut cu cei 81.144 de pacienți tratați cu altceva, care au fost grupul de control. Mortalitatea din grupul de control a fost de 9,3% și a fost semnificativ mai crescută pentru cele patru combinații studiate (în aceeași ordine, 16,4%, 22,2%, 18% și 23,8%). Mai mult, doar 0,3% dintre pacienții din grupul de control au avut aritmie cardiacă, în timp ce la grupul care a folosit clorochină și hidroxiclorochină procentele au variat între 4,3% și 8,1%). Nu a fost găsit vreun efect pozitiv al tratamentului cu clorochină sau hidroxiclorochină.

UPDATE (2 iunie): Datele pe care care se bazează studiul care a fost publicat de The Lancet s-au dovedit a fi neverificabile, iar firma care le-a furnizat, cam dubioasă. Studiul a fost retras. Povestea e atât de încâlcită încât am scris un articol întreg despre asta.

CITEȘTE-L: Ce-a făcut The Lancet cu hidroxiclorochina?

UPDATE (29 iulie): Între timp, multiple studii au arătat că hidroxiclorochina nu funcționează. În iunie, Organizația Mondială a Sănătății a decis să închidă definitiv studiul„Solidarity clinical trial for COVID-19 treatments”, who.int care îi verifica eficiența. Decizia se bazează pe date din studiul britanic Recovery,„Hydroxychloroquine does not cure Covid-19, say drug trial chiefs”,  theguardian.com care n-a găsit vreun beneficiu al medicamentului, pe datele preliminare ale studiului OMS, Solidarity (care le includ și pe cale din studiul francez Discovery) și pe o analiză sistematică„Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID‐19”, cochranelibrary.com publicată de Cochrane pe alte date despre medicament. Și în SUA, Administrația Federală a Medicamentelor (FDA) a revocat„Letter revoking EUA for chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate”, fda.gov (PDF) autorizarea temporară dată pentru folosirea clorochinei și hidroxiclorochinei în tratamentul pentru COVID-19.

Mai mult, după ce s-a dovedit că hidroxiclorochina și clorochina nu ajută în cazurile grave de COVID-19, un studiu realizat de cercetători germani publicat recent de The LancetChloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2”, nature.com arată că nu există nici vreun efect preventiv al clorochinei, așa cum sperau susținătorii acestui tratament. E posibil ca, în perioada următoare, să mai auzim însă de aceste medicamente, pentru că hype-ul din primăvară a determinat mai multe echipe de cercetători să le studieze.



Text de

Mihai Ghiduc

Redactor-șef. A oscilat între print (Opinia studențească, Men's Health, Maxim, Marie Claire) și online (Vice, Glamour, Slow Forward) până l-a prins din urmă revoluția tehnologică.

ȘTIINȚĂ|BS DETECTOR

Horoscop. Pot astrele să îți dezvăluie viitorul?

De Andrada Fiscutean 26/10/2020
Sunt racii familiști și taurii pragmatici? Iată ce spune știința.
CORONAVIRUS|SCIENCE REPORT

Coronavirus Science Report #44: FDA aprobă remdesivir pentru COVID-19

De Mihai Ghiduc 23/10/2020
Avem un prim medicament dedicat COVID-19, deși datele despre eficiența sa sunt încă neclare, dar și informații noi despre felul în care coronavirusul acționează asupra celulelor umane.
CORONAVIRUS|OVERVIEW

Vaccinul anti-COVID-19. Situația la zi.

De Mihai Ghiduc 19/10/2020
Peste 100 de companii lucrează la un vaccin care să ne scape de virusul SARS-CoV-2, însă găsirea unuia eficient nu e ușoară. Urmărim în acest articol situația, la zi, a cursei pentru vaccin.
CORONAVIRUS|SCIENCE REPORT

Coronavirus Science Report#43: Mega-studiul OMS contrazice datele despre eficiența remdesivirului

De Ionuț Preda 16/10/2020
Primele rezultate ale mega-studiului OMS pentru tratamente nu arată bine pentru niciunul dintre candidații testați, dar se bat cap în cap cu rezultatele testelor de fază târzie pentru remdesivir.