Tais Policanti/Getty Images
O româncă lucrează la crearea unui antivenin universal
O nouă terapie bazată pe inhibitori de toxine ar putea salva viețile celor care cad victime șerpilor veninoși. Laura-Oana Albulescu, cercetătoare în Marea Britanie, este membru-cheie al echipei care încearcă să creeze primul antivenin universal din lume.
Kofi Annan, fostul secretar general al Națiunilor Unite, s-a referit în trecut la mușcăturile de șerpi veninoși ca fiind „cea mai mare criză de sănătate despre care n-ai auzit”. Între 2014 și 2016, aproximativ 400.000 de oameni și-au pierdut viața după ce au fost mușcați de șerpi veninoși, preponderent în Africa Subsahariană, Asia de Sud-Est și Sudul Asiei. Asta înseamnă de 40 de ori mai mulți decât decesele cauzate de mult mai mediatizata Ebola. Iar dintre cei care au supraviețuit, aproape de trei ori mai mulți au suferit leziuni paralizante sau amputații în urma necrozelor cauzate de venin.
Echis carinatus (saw scaled viper), una dintre viperele responsible pentru cele mai multe decese anuale cauzate de mușcăturile de șarpe. Foto: Wolfgang Wuster.
Bine, dar nu pentru asta exista antivenin? Este adevărat că veninul poate fi neutralizat, dar numai în anumite condiții și la un cost enorm pentru societate.
Cum se face un antivenin
Ca să faci antivenin pentru șarpele cu clopoței, de exemplu, o cantitate mică a veninul e de regulă injectată în oi sau cai, iar anticorpii produși de sistemul imunitar al animalelor sunt apoi recoltați din plasmă. Anticorpii sunt apoi purificați și concentrați, însă doar maximum 20% dintre aceștiasunt de fapt specifici toxinelor din venin, în timp ce restul sunt anticorpi generați de-a lungul vieții animalului ca răspuns la alți patogeni.
Din acest motiv, se poate întâmpla ca tratamentul cu antivenin să cauzeze reacții adverse, inclusiv șoc anafilactic, astfel că pacienții trebuie îngrijiți sub strictă observație în spital.
Dar pentru că toxinele găsite în venin diferă de la un grup de șerpi la altul, asta înseamnă, practic, că trebuie un antivenin distinct pentru fiecare specie de șarpe. Asta face un proces deja foarte laborios și complex, cum este producția de antivenin, și mai anevoios și costisitor. Nu e de mirare că un flacon de antivenin costă între 150 și 300 de dolari, iar un tratament necesită de la trei până la zece flacoane.
Echis carinatus. Foto: Wolfgang Wuster.
Mușcăturile de șarpe afectează populațiile vulnerabile
Pentru țări cum sunt cele din Europa sau America de Nord, astfel de tratamente ar putea fi accesibile. Însă în Statele Unite mor doar cinci oameni pe an, în medie, de la mușcăturile de șarpe veninoși. În Europa, astfel de decese sunt și mai rare, de regulă patru pe an, datorită faunei toxice mai puțin abundente, precum și infrastructurilor sanitare mai eficiente.
În România trăiesc doar trei dintre cele 15 specii de vipere cunoscute în Europa: Vipera ammodytes, Vipera ursini și Vipera berus. Deși mușcăturile cauzate de către aceste specii pot fi grave, ele sunt foarte rare, iar veninul lor este mult mai puțin potent decât cel al altor specii, cum sunt cele tropicale.
Vasta majoritate a numeroaselor decese survenite în urma mușcăturilor de șarpe au loc în zonele rurale din Africa Subsahariană, Asia de Sud sau Sud Estul Asiei, adică unele dintre cele mai sărace zone ale lumii, unde un tratament complet cu antivenin poate depăși cu ușurință venitul anual al victimei.
Lucrurile sunt complicate de faptul că sunt numeroase specii care pot fi vinovate de mușcătură. „Reactivitatea antiveninului față de un venin care nu a fost prezent în amestecul de imunizare este foarte variabilă și, în general, scăzută, așa încât identificarea șarpelui este importantă, deși în practică greu de realizat”, „Laura-Oana Albulescu | LSTM”, lstmed.ac.uk
„Chiar șerpii aceleiași specii din diverse zone geografice pot avea veninuri diferite, iar veninul unui specimen tânăr poate diferi de cel al unui adult”, mai spune ea.
Laura-Oana Albulescu. Credit: Arhivă personală.
Cum a ajuns o româncă în acest domeniu?
Exorbitant de scump, greu de găsit, dar indispensabil – cam astea sunt caracteristicele principale ale antiveninului modern, a cărui rețetă de fabricație nu s-a schimbat mai deloc în ultimii 100 de ani. Aici speră echipa lui Albulescu să producă schimbare.
„Antiveninul salvează multe vieți dar este departe de a fi terapia ideală. Are multe efecte adverse, trebuie administrat în spital/clinică, de multe ori nu este în stoc acolo unde sunt cele mai vulnerabile populații și necesită refrigerare (cold chain)”, spune cercetătoarea. „În plus, este foarte scump pentru populatiile afectate, care în mod normal câștigă undeva la doi dolari/zi. O fiolă de antivenin era estimată, în medie, undeva la 150 de dolari și mai multe astfel de fiole sunt utilizate pentru tratarea unui singur caz, rezultând în costuri de mii de dolari și familii care ajung să vândă aproape tot ce posedă pentru a plăti tratamentul.”
Tânăra cercetătoare româncă a ajuns să lucreze în această direcție de cercetare inedită „oarecum întâmplător”, după ce a terminat un doctorat în biologie moleculară și genetică la Cornell University din SUA și apoi a petrecut doi ani într-un laborator la Universitatea din Oxford, unde a făcut cercetare fundamentală în mecanisme de reglare a expresiei genetice.
Însă, după ce s-a mutat în Liverpool, Albulescu a văzut acest nou început ca pe oportunitate să urmeze ceea ce și-a dorit să facă cu adevărat, un proiect de cercetare aplicată. Așa a ajuns în cele din urmă la Școala de Medicină Tropicală din Liverpool (LSTM).
„Mi-a plăcut grupul care avea contacte în Kenya și Nigeria. Dezvoltaseră și distribuiau un antivenin în acele țări grav afectate de mușcături de Echis ocellatus (saw scaled viper) și erau foarte motivați să ajute victimele din țări sărace cu opțiuni limitate de tratament. Totodată LSTM are cea mai mare colecție de șerpi veninoși din Anglia, deci aveam resurse unice pentru a putea studia diverse veninuri și a dezvolta tratamente,” spune ea.
Având o tradiție îndelungată, centrul pentru Cercetare și Intervenții în Mușcături de Șarpe de la Liverpool este cel mai avansat din lume în cercetarea pentru dezvoltarea unui antivenin universal.
Un antivenin portabil care poate fi administrat oral
Într-un studiu nou publicat recent în „A therapeutic combination of two small molecule toxin inhibitors provides broad preclinical efficacy against viper snakebite”, nature.com echipa din care face parte Albulescu a descris rezultatele efortului de a crea un vaccin universal, ce implică o combinație de două medicamente (marimastat și varespladib) care oferă protecție împotriva unui spectru larg de veninuri.
Veninurile pot conține până la 200 de toxine și se încadrează în două mari clase: veninuri hemotoxice (cele care duc la sângerări excesive, coagulopatii) și neurotoxice (care afectează sistemul nervos și rezultă în paralizie și blocarea centrilor respiratorii). Pentru moment, combinația de inhibitori țintește veninurile hemotoxice.
Cercetătorii au administrat o singură doză a combinației de inhibitori de toxine la doar 15 minute după ce șoareci de laborator au fost injectati cu doze letale de venin de vipere.
Deși rozătoarele ar fi trebuit să fie ucise de venin, ele au fost salvate de această terapie, depășind până și cele mai mari așteptări ale cercetătorilor.
Cercetătorii din Liverpool au folosit cinci tipuri de venin colectate de la vipere din Africa, Asia de Sud și America Centrală, sugerând că această combinație de substanțe ar putea să fie un mult râvnit panaceu.
„Aceste date sugerează că o combinație compusă din doar doi inhibitori poate sta la baza unei terapii cu specificitate largă și cu variate opțiuni de dozaj, în condițiile în care inhibitorii au fost oferiți în studiul nostru sub forma unei singure doze, iar echivalentul clinic al acestei doze este foarte redus, comparativ cu ce s-a administrat în studiile clinice precedente”, spune Albulescu.
Dar poate și mai important decât eficacitatea acestei terapii ar fi portabilitatea sa. Combinația de inhibitori este mai stabilă ca antiveninul care trebuie refrigerat la temperaturi joase. Dacă te mușcă un șarpe veninos pe teren, în Congo sau India, cu siguranță nu o să ai antivenin la îndemână. Trebuie să mergi la un spital pentru asta, dacă ai noroc să găsești ceva acolo.
În schimb, această terapie poate fi administrată, teoretic, sub forma unor tablete orale pe care le poți lua cu tine pe teren. La nevoie, le poți administra imediat, îmbunătățindu-ți drastic șansele de supraviețuire – cu cât mai repede se neutralizează un venin, cu atât mai bine.
„S-a estimat ca 75% din decese au loc când pacientul încă nu a ajuns la o clinică locală pentru că drumul până la un centru medical poate dura ore întregi”, spune Albulescu.
„În cazul unor mușcături neurotoxice (cum ar fi una de mamba negru) moartea poate surveni în 40 de minute. În cazul mușcăturilor de vipere, se inițiază multe procese care duc la sânge incoagulabil, cu sângerări profunde, inclusiv intracraniene, și necroza membrului mușcat, care poate duce la amputări și sechele pe termen lung. Ceea ce urmărim noi să obținem sunt tratamente rapide, care să poată fi administrate pe teren, ideal în forma unei/unor tablete orale, și care să prevină declanșarea patologiilor asociate cu mușcăturile de șerpi veninoși,” mai spune cercetătoarea.
Lungul drum până la aprobare
Eficacitatea acestui tratament la oameni va fi determinat de către studiile clinice ce vor fi pornite în viitor. Avantajul este că cele două medicamente, marimastat și varespladib, sunt deja aprobate și demonstrate sigure pentru consumul uman pentru alte afecțiuni. În plus, pentru că procesul de producție e diferit, asta înseamnă că nu mai trebuie recoltat veninul de la vipere sau să fie riscată viața animalelor din care ar trebui să fie extrași anticorpi.
Momentan, cercetătorii sunt preocupați să studieze efectele inhibitorilor de toxine din orice unghi posibil, inclusiv cele la nivel local. De exemplu, ar fi important de știut dacă această terapie previne și necroza țesutului, sângerarea și inflamațiile periculoase cauzate de anumite enzime din venin. De asemenea, sunt încă necunoscute în privința dozajului.
„Noi am dorit să utilizăm medicamente care să fie deja aprobate sau să fi trecut prin studii clinice pentru alte boli”, spune Albulescu. „În acest mod, siguranța compusului a fost deja dovedită și se pot efectua mai ușor testele următoare.Țin să adaug însă că tot avem în plan să testăm dozarea în populația africană, nu doar să o extrapolăm din datele pentru populația caucaziană. De asemenea am încercat să căutăm compuși care să poată fi formulați sub formă de capsule orale, pentru a facilita administrarea în teren, imediat după mușcătura de șarpe.”
Terapia dezvoltată inhibă doar toxinele hemotoxice
„Asta se datoreaza faptului că multe din toxinele din aceste veninuri care afectează coagularea sunt enzime: metaloproteaze, fosfolipaze sau serinproteaze și putem profita de molecule cu masa moleculară mică care să funcționeze ca inhibitori,” spune cercetătoarea.
Veninurile neurotoxice, în schimb, nu au componente enzimatice în compoziția lor principală, drept consecință nu pot fi neutralizate folosind aceeași abordare. Dar asta nu înseamnă că nu sunt idei și pentru această clasă de venin.
Cele mai multe veninuri neurotoxice sunt dominate de așa numitele „three-finger toxins” – mini-proteine găsite frecvent în veninul șerpilor Elapidae (cobre, mambe) – care blochează anumiți receptori din mușchi, împiedicând astfel transmiterea impulsurilor nervoase.
„A Decoy-Receptor Approach Using Nicotinic Acetylcholine Receptor Mimics Reveals Their Potential as Novel Therapeutics Against Neurotoxic Snakebite”, frontiersin.org Albulescu și colegii au investigat utilizarea unor receptori recombinați ce au fost proiectați să captureze aceste neurotoxine. Rezultatele au fost promițătoare, iar cercetătorii speră să dezvolte în viitor un antivenin cu spectru larg și pentru veninurile neurotoxice. Împreună, combinațiile de medicamente pentru veninurile hemotoxice și neurotoxice ar putea acționa ca un veritabil antivenin universal.
„Larga aplicabilitate a acestei combinații de inhibitori în neutralizarea veninului de șarpe de pe trei continente reprezintă un punct de plecare în testarea lor ca terapii orale cu administrare rapidă care pot reduce drastic mortalitatea și morbiditatea în rândul victimelor șerpilor veninoși,” spune Albulescu.
